蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在正常的细胞过程中起着至关重要的作用。在各种疾病,包括癌症的过程中,受到管制的PPI不正常。因此,这些PPIs可以作为癌症治疗的潜在治疗靶点。然而,尽管在小分子药物和生物制剂方面取得了快速的进展,但仍然很难定位于PPIs,尤其是那些细胞内的PPIs。大环肽在靶向调节不良PPIs中的治疗作用越来越受到重视。大环肽具有尺寸适中、选择性强、结合性强等特点,使其成为很好的药物选择。此外,一些肿瘤类大循环肽药物已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于临床。在这里,我们综述了大循环肽在癌症治疗中的最新发展。还讨论了机遇和挑战,以激发新的视角。

介绍：蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）是大多数细胞过程的中心。已经证明PPIs的失调可以导致包括癌症在内的多种疾病的发病机制。一个著名的例子是小鼠双分钟2 （MDM2）及其同源物MDMX对肿瘤抑制蛋白p53的负调控。这些PPIs的破坏会产生致癌活性。另一个著名的例子是程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）与程序性细胞死亡配体1 （PD-L1）之间的相互作用，它在减弱对癌细胞的免疫应答中起着关键作用，从而导致癌症免疫逃逸。因此，靶向病理性PPIs作为一种有吸引力的癌症治疗策略得到了越来越多的关注。

大环肽已成为一类理想的药物候选人,可用于定位PPIs。它们由具有5-14个氨基酸残留物的大循环支架的各种分子组成,分子量在500-2000之间。。大环肽是一类结构多样的分子，包含不同类型的分子，包括天然大环肽、拟肽、钉接肽、β-发夹拟肽、双环肽以及一些结构未命名的大环肽。钉接肽是指具有α-螺旋构象的环状肽。类似地，β-发夹模拟物是指具有β-发夹基序的环状肽。α-螺旋和β-发夹都可以定位于各种PPIs的活性位点，其构象是决定这些肽的生物利用度和生物活性的主要因素。因此，钉接肽和β-发夹模拟物是理想的候选药物。另一方面，双环肽和其他具有未命名结构的肽也被开发作为疾病治疗的新候选药物。双环肽是一种具有两个大环的肽，这使得双环肽具有双功能。这四种类型的大环肽都被用于药物开发。

大环肽的不同构象空间吸引了药物化学家的想象力。随着多肽药物发现的快速发展，越来越多的大环肽抗肿瘤药物已经进行或完成了早期临床试验。在临床试验中测试的化合物的详细情况，包括适应症和靶点见表1。此外，FDA已批准两种大环肽药物pasireotide（2014）和lanreotide（2014）用于治疗库欣病、肢端肥大症和神经内分泌肿瘤患者（表2）。这两种药物是人类激素的衍生物。迄今为止，已经有几个平台被用于开发大环肽药物，包括噬菌体/mRNA展示、肽和蛋白的分裂素环连接（SICLOPPS）、one-bead one-compound（OBOC）文库和随机非标准肽集成发现（RaPID）系统。这些多产的技术使研究人员能够产生针对几乎任何蛋白质靶标的特异性和有效的大环肽。这些技术的细节已经在前面的几篇评论中得到了很好的总结。

本文综述了大环肽药物的研究进展，重点介绍了它们在癌症治疗中的应用。首先，我们比较了使用大环肽来靶向蛋白质-蛋白质相互作用而不是其他候选药物（如小分子药物和生物制剂）的优势。然后，我们根据其靶点的位置分别回顾了两种肿瘤大环肽的进展：细胞外或细胞内PPIs。最后，我们讨论了发现新的大环肽药物的机遇和挑战。

利用大环肽靶向PPIs的优势

与小分子药物、线性肽和生物制剂[蛋白质和单克隆抗体（mAbs）]相比，使用大环肽靶向PPIs有几个优点（表3）。首先，它可以靶向小分子药物和生物制剂通常“undruggable”的蛋白质PPIs界面。由于缺乏结合位点，选择性差或结合表面积小，小分子很难调节PPIs。然而，由于更大的表面积和更高的结构复杂性，肽可以在多个和遥远的位点与PPIs相互作用，具有更高的选择性。另一方面，由于细胞渗透性差，生物制剂仅限于靶向细胞外PPIs。大环肽可靶向细胞外和细胞内PPIs，具有较好的细胞通透性和组织穿透性。其次，随着合成方法的进步，估计多肽药物的总费用可能低于小分子药物。第三，多肽具有较低的免疫原性、毒性和较低的脱靶效应。此外，与线性肽相比，环化不仅可以减少极性表面积，增加细胞通透性，提高对蛋白酶的稳定性，而且可以使肽在正确的三维构象中以更低的熵结合成本与靶蛋白相互作用。因此，近年来，大环肽在靶向PPIs方面占据了特定的空间，引起了人们的关注（表4）。

靶向细胞外PPIs的大环肽

根据“五规则（Ro5）”，低分子量（MW小于500）、计算logP小于5、少于5个氢键供体和少于10个氢键受体的分子具有良好的细胞渗透性。大环肽违反了上述所有参数，导致细胞渗透性不理想可能是大环肽的致命弱点。在这种情况下，靶向细胞外PPIs，特别是细胞表面受体与其配体之间的相互作用，似乎为大环肽的临床应用提供了一条途径，以绕过递送挑战（图1）)。

生长抑素类似物

生长抑素是一类天然的环状肽激素，在胰腺δ细胞、胃肠道、神经细胞和某些肿瘤中表达。生长抑素可以激活生长抑素受体（SSTRs），最终抑制激素分泌，调节神经元离子通道传递和细胞生长停滞。SSTRs是一个G蛋白偶联受体（GPCRs）家族，包括5个亚型，称为SSTR1-5。不同肿瘤类型的SSTRs发生率不同。神经内分泌肿瘤和神经系统肿瘤表达高密度的SSTR2。但其他肿瘤类型，如肾细胞癌（RCC）、淋巴瘤和非活动性腺瘤，SSTR2或其他SSTR亚型较少。SSAs用于肿瘤治疗的基本原理取决于相关肿瘤组织中SSTR亚型的表达。SSAs诱导的SSTRs活化导致肿瘤相关病理生理激素分泌和肿瘤生长受到抑制（图1A）。两种从生长抑素、lanreotide衍生的大环肽药物(表1；图2A，化合物1)和pasireotide(表1；图2B，化合物2)，目前已被FDA批准用于临床实践。

另一方面，SSAs也可能在非内分泌肿瘤类型中有潜在的应用，因为这些肿瘤也表达SSTRs。因此， off-label 外使用lanreotide或pasireotide治疗此类疾病也可能是有希望的。尽管SSAs抗肿瘤活性的完整机制尚未被证实，但一些可能的作用机制，包括酪氨酸激酶抑制，诱导细胞周期阻滞，促凋亡作用，抑制癌细胞粘附和肿瘤血管生成，已被报道。Lanreotide和pasireotide在几个临床前模型中显示出抗肿瘤作用，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌和前列腺癌。然而，从这些非内分泌肿瘤中获得的临床数据仍然有限且令人沮丧。这两种药物在几个临床队列中没有或有限的益处。临床前和临床数据之间的争议可能是由于未调查入组患者的SSTR法规和ssa的肿瘤细胞毒性不足。新一代SSAs对更广泛的SSTR亚型具有更好的亲和力，更大的肿瘤细胞毒性，需要更好的临床试验计划来评估SSAs在非内分泌肿瘤中的作用。

CXC趋化因子受体4 （CXCR4）拮抗剂

CXCR4在20多种人类癌症类型中过表达，并与晚期疾病状态和不良预后相关。CXCR4与其天然配体CXCL12（也称为基质细胞衍生因子-1α， SDF-1α）之间的相互作用包括一个生物axis，是一个经过充分验证的PPI治疗靶点。它在动员癌细胞和造血干细胞从骨髓到外周血和癌症进展，包括癌细胞的增殖、侵袭和血管生成中起着至关重要的作用。目前，唯一上市的CXCR4抑制剂是plerixafor （AMD 3100，一种小分子药物），用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）患者的干细胞动员。截至目前，已有4种大环肽药物作为CXCR4拮抗剂被报道，其中3种处于临床试验阶段(表2；图1 b)

Motixafortide （BL-8040, BKT140）(表2；图3A，化合物3)是一种异位环肽，是CXCR4的首个肽拮抗剂，并被欧盟委员会和FDA指定为治疗胰腺癌的 orphan drug。它是由一种名为T22的天然蛋白质修饰而成的。Motixafortide 的抑制机制与多立沙不同。当plerixafor作为弱部分激动剂时，motixafortide作为一种反向激动剂，具有更高的亲和力和更持久的CXCR4占用，显示IC50为1 nM。它在MM和白血病细胞中引入了独特的细胞特异性促凋亡信号通路，并通过改变miR-15a/16-1的表达诱导急性髓性白血病（AML）母细胞凋亡。此外，Motixafortide 可能是一种免疫调节剂，通过募集外周免疫祖细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。Motixafortide 单药治疗和联合化疗或免疫治疗对各种类型的癌症都是安全的，并且从联合治疗中获益。这些癌症包括AML、慢性髓性白血病（CML）、MM、PDAC和非小细胞肺癌（NSCLC）。

LY2510924(表2；图3C，化合物5)是通过中通量筛和合理设计得到的。它是一种体内稳定性高的CXCR4抑制剂，但存在一些潜在的安全性问题和有限的药物疗效。首先，它在男性肿瘤模型中表现出合理的临床前活性。通过结构建模分析，LY2510924占据了CXCR4的结合点，与CXCR4的Arg30、Asp187、Arg188、Phe189、Gln200、His 113、Tyr190、Glu288等残基有接触。LY2510924的潜在机制是，它可能通过抑制cxcl12刺激的MAPK-ERK/PI3K-AKT和β-catenin通路，诱导细胞周期阻滞（G1到G2-M进程）。LY2510924单药治疗在白血病、多种实体瘤异种移植模型和乳腺癌转移模型中显示出剂量依赖性的抗肿瘤生长和抗转移活性。当联合使用时，它通过抑制TGF-β信号传导，提高了FLT3抑制剂在临床前FLT3突变AML模型中的效率。其次，LY2510924的特点和优势在于其较高的体内稳定性。LY2510924一期临床试验的消除半衰期为9.16小时（20mg /天），远高于普立沙福（4.4-5.6小时）、莫替沙肽（0.29-0.72小时）和巴力沙福肽（5小时）。因此，每日一次注射LY2510924用于临床慢性治疗似乎是可能的。但LY2510924的安全性及临床抗癌能力有待关注。在一项小细胞肺癌（SCLC） II期临床试验中，LY2510924加一线标准治疗（SOC）组的严重不良事件发生率高于单独使用SOC组（51% vs. 30.2%）。此外，联合用药与单药相比并没有提高药物疗效（中位PFS: 5.88个月vs 5.85个月，p=0.98）。同样，在RCC临床试验中，LY2510924与舒尼替尼联合使用也没有改善药物疗效（中位PFS: 8.1个月对12.3个月）。LY2510924的临床作用机制有待进一步研究。

Maro等人报道了一种新的大环肽，命名为peptide R54 （Pep R54，图3D，化合物6）。根据分子动力学结果，Pep R54的Arg4、2-Nal5和His6侧链占据了CXCR4的次要和主要位点。它模拟CXCL12选择性地结合CXCR4的跨膜束，在体外实验中，以剂量依赖的方式比plerixafor更有效地抑制CXCL12介导的细胞迁移。此外，Pep R54在PES43小鼠异种移植模型中与免疫治疗联合显示出协同作用。上述这些CXCR4拮抗剂的大环肽在癌症治疗中为靶向CXCR4/CXCL12 axis 提供了有价值的工具。

免疫检查点抑制剂

在过去的几十年里，抑制性免疫检查点阻断已经成为癌症治疗的第五大支柱，仅次于手术、化疗、放疗和靶向治疗。抑制免疫检查点对于维持自身耐受性和在应对致病性感染时尽量减少附带组织损伤至关重要。这种复杂的免疫反应依赖于适应性和先天免疫系统的相互作用。然而，这些检查点可能参与癌症的发生和进展，导致肿瘤免疫监视逃逸和抑制抗肿瘤免疫反应。因此，利用ICIs靶向抑制免疫检查点以增强抗癌免疫能力的研究越来越多。

PD-1/PD-L1axis 是一个完善的T细胞免疫检查点，负性控制适应性免疫系统（图1C）。PD-1主要在抗原刺激的T细胞表面表达。PD-1/PD-L1经常在癌细胞和抗原提呈细胞上表达，与PD-1/PD-L1结合后，PD-1/PD-L1相互作用降低T细胞的活化、增殖和存活，导致T细胞衰竭，保护癌细胞免受细胞溶解性T细胞介导的破坏。

目前已经开发出几种靶向PD-1/PD-L1 axis 的大环肽抑制剂。Bristol-Myers Squibb报道了两种用于PD-1/PD-L1阻断的大环肽（图1C）。第一类大环肽包括BMSpep-57、BMSpep-71和BMSpep-99（图4A-C，化合物7、8和9）。在均匀时间分辨荧光法中，这些肽的IC50值分别为9 nM、7 nM和153 nM，以确定它们抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性。这些肽在体外以剂量依赖的方式恢复T细胞受体应答启动子的活性，其中BMSpep-57是最强的。这些肽的药效团与其他已报道的小分子PD-1/PD-L1抑制剂无关，为设计新的和更强大的PD-1/PD-L1轴拮抗剂提供了蓝图。Bristol-Myers Squibb开发的另一种大环肽的代表是BMS-986189（化合物10），该化合物于2018年在健康人群中完成了I期临床试验（NCT0273973），但其结构尚未公布。根据相关专利，BMS-986189对PD-L1具有很强的亲和力，IC50值为1.03 nM。Gao等人也报道了一种与PD-1具有高结合亲和力的大环肽C8（图4D，化合物11）。C8的Arg5和Cys9与PD-1的Thr76和Asn 74形成氢键，干扰PD-1/PD-L1的相互作用。通过干扰相互作用和激活CD8+ T细胞，C8在CT26小鼠异种移植模型中以CD8+ T细胞依赖的方式发挥抗肿瘤作用。

Hedgehog信号蛋白抑制剂

HH信号通路在胚胎模式和发育中起着至关重要的作用。然而，癌细胞分泌的HH蛋白诱导肿瘤浸润间质细胞中HH信号通路过度激活，进而通过几种旁分泌信号促进肿瘤的生长。因此，配体诱导的HH信号通路激活已成为一种治疗靶点（图1D）。Owens等人基于HH相互作用蛋白的HH蛋白结合环（图1D），鉴定了一个名为HL2-m5的大环肽（图5A，化合物13）。HL2-m5的Trp4和Met10残基与HH蛋白形成了潜在的相互作用。HL2-m5在体外抑制配体依赖性HH信号通路激活，抑制HH信号依赖性基因转录。此外，HL2-m5的抑制活性优于小分子抑制剂robotnikinin （IC50: 250 nM vs 15 μM）。

RTKs是一个跨膜受体家族，在调节细胞间通讯和各种细胞过程中起关键作用。RTKs的异常激活导致许多类型的人类恶性肿瘤。因此，rtk已成为治疗干预的重要靶点，目前基于RTK的癌症治疗已广泛应用于临床。大环肽被认为可以通过破坏配体受体PPIs来干扰RTK的激活。

间充质-上皮转化（MET）酪氨酸激酶受体由MET原癌基因编码。MET被其天然配体肝细胞生长因子（HGF）异常激活，触发了涉及肿瘤发生的多步骤信号转导级联，似乎总是与不良预后相关。因此，HGF/MET信号的致癌作用为MET抑制剂的临床研究提供了基础。HiP-8（图1E， 5B，化合物14）是一种由12个氨基酸组成的大环肽，由Katsuya等人鉴定。它以剂量依赖性的方式与HGF的NK4和SP结构域相互作用，从而变构抑制HGF/MET相互作用，从而阻止MET在体内活化（图1E）。此外，当用64Cu标记时，HiP-8变体可作为hgf阳性肿瘤PET无创成像的特异性生物标志物。
其他RTKs，如表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR），也经常在多种形式的人类恶性肿瘤中过度表达。它们在实体瘤的恶性生长和发展中起着关键作用。Yin等人、Imanishi等人和Stanton等人报道了几种通过抑制配体受体PPIs来抑制EGFR和VEGFR的大环肽。类似地，Lipok等人报道了一种大环肽，一种FGF-FGFR相互作用拮抗剂，可以阻断FGF诱导的细胞增殖40%。虽然还需要对这些化合物的功效进行更多的研究，但这些大环肽为靶向RTKs治疗癌症提供了有希望的工具。

靶向细胞内PPIs的大环肽

据估计，人类蛋白质之间约有130,000种二元相互作用，其中大多数是细胞内PPIs。这些PPIs通常对传统的小分子药物无效。因此，多年来人们一直致力于用大环肽靶向这些细胞内PPIs。虽然违反Ro5，但一些大环肽可以通过被动扩散、内吞和内体逃逸、方向易位或与膜转运蛋白结合进入细胞（图6A）。尽管这些穿透细胞的大环肽的细胞活性尚未被测试，但大环肽已成为调节细胞内PPIs的有希望的模式，并被用于药物发现（图6）。

自噬抑制剂

大量临床前研究表明，抑制自噬可能是一种有效的治疗策略，可以改善癌症患者的预后。Chloroquine and hydroxychloroquine是临床上唯一可用的自噬抑制剂。然而，这两种药物的治疗窗口非常狭窄，并且药物在治疗相关剂量下引起的毒性表明需要开发针对自噬的新药。

Gray等人发现了一种名为SUPR4B1w的大环肽（图7，化合物15），其靶向微管相关蛋白轻链（LC）3。LC3作为自噬过程的核心，对自噬体的成熟至关重要。SUPR4B1w的Trp1和Val5残基与LC3相互作用，以剂量依赖的方式进一步阻断自噬体成熟，并使几种耐药细胞系对顺铂介导的细胞毒性重新致敏（图6B）。此外，在转移性癌症小鼠模型中，SUPR4B1w与卡铂联合使用几乎完全抑制了腹腔内肿瘤的生长。

Ubiquitin-proteasome系统

UPS在细胞生物学过程的许多方面发挥重要作用，通过泛素标记蛋白质，然后降解靶蛋白。泛素化的核心是通过泛素（Ub）或聚脲（polyb）链修饰蛋白质底物。这一过程是由泛素激活酶（E1s）、泛素结合酶（E2s）、泛素连接酶（E3s）和去泛素化酶（DUBs）的顺序相互作用精确调控的。E3连接酶作为泛素化级联最后一步的关键组分，负责将泛素转移到底物和Ub链拓扑结构。相反，DUBs从Ub链上切割Ub以逆转泛素化。UPS的失调与癌变、侵袭和癌细胞增殖有关。因此，靶向UPS已成为癌症治疗的一个有吸引力的靶点（图6C）。

E3泛素连接酶抑制剂

转录因子p53是一种著名的肿瘤抑制因子，其稳态对其肿瘤抑制功能至关重要。p53的失活几乎是所有癌症的一个特征。泛素化是p53稳定性的关键调控因子之一。

在人乳头瘤病毒（HPV）诱导的上皮肿瘤中，p53被HPV癌蛋白E6和E3连接酶E6相关蛋白（E6AP）募集和降解。Yamagishi等人发现了一种名为CM11-1的抗E6AP大环肽抑制剂（图8A，化合物16），它可以在体外阻止E6AP催化的p53多泛素化。

去泛素酶或Ub链抑制剂

USP22是一种去泛素酶，可从组蛋白2B中去除泛素，并作为致癌驱动因子。Morgan等人已经开发了USP22的大环肽抑制剂，其中一个代表性的抑制剂名为hD1（图8D，化合物19）。在体内可选择性抑制USP22。

一些大环肽特异性靶向Lys48连接的Ub链，这是诱导26s蛋白酶体降解靶蛋白的关键。Ub4a（图8E，化合物20）和mJ08-L8W（图8F，化合物21）是这些化合物的两个代表。它们通过与Lys48连接的Ub链和Lys48连接的泛素二聚体结合，以剂量依赖的方式破坏蛋白酶体的识别，从而在体外导致肿瘤细胞凋亡，在体内抑制肿瘤生长。

KRAS抑制剂

大鼠肉瘤（RAS）原癌基因家族是约30%癌症中最常发生突变的癌基因。该家族的蛋白成员包括HRAS、NRAS和KRAS。KRAS是癌症中最常见的突变亚型。当与GTP结合时，RAS编码的小GTP酶转化为活性形式，刺激下游信号通路，调节各种细胞功能。由致癌RAS编码的突变小gtpase被锁定在活性状态，从而构成触发下游的致癌途径。由于缺乏适合小分子抑制剂的表面口袋，RAS一度被认为是不可药物的靶标。2021年，基于临床试验的几项令人鼓舞的结果，小分子抑制剂sotorasib获得了FDA的加速批准，成为首个KRAS靶向治疗药物。2022年，FDA接受了另一种小分子抑制剂adagrasibn的新药申请，用于治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者。尽管已经取得了进展，但靶向KRAS突变仍然是药物开发中的重大挑战。

抗RAS的大环肽已被证明是治疗此类RAS突变型癌症的有希望的策略（图6D）。Buyanova等人报道了一种名为B4-27的泛RAS抑制剂，一种双环肽。在体内低剂量（≤5 mg/kg）阻断活化的RAS与效应蛋白的相互作用，导致RAS突变癌细胞凋亡，抑制肿瘤生长。然而，泛RAS抑制可能不适用于临床，因为野生型RAS在正常细胞信号传导中是必不可少的，并且可能产生毒性问题。此外，KRAS的不同突变具有不同的生化特性，这可能会影响治疗反应。因此，针对这些特定突变体的抑制剂正在开发用于RAS靶向治疗。

KRpep-2d是一种大环肽，是首次报道的选择性KRAS-G12D抑制剂。虽然该化合物存在细胞活性低、诱导肥大细胞脱颗粒等缺点，但为后续KRAS抑制剂的开发提供了坚实的基础。在此支架的基础上，开发了两个大环肽KS-58（图9A，化合物22）和MP-3995（图9B，化合物23），它们具有更高的结合亲和力，增加了细胞通透性，并具有更好的细胞活性。KS-58是Sakamoto等报道的第一个在体内具有抗癌活性的KRAS-G12D抑制剂。KS-58与KRAS形成疏水和阳离子-π叠加相互作用。此外，当KS-58与吉西他滨联合使用时，在PANC-1小鼠异种移植模型中具有协同生长抑制作用。然而，KS-58需要高剂量才能显示其疗效，尽管没有观察到不良副作用。后来，Lim等人报道了另一种体外具有抗癌活性的改良肽MP-3995。有利的属性是MP-3995仅在KRAS依赖的癌细胞系中表现出抗增殖作用，而在KRAS独立的细胞系中没有作用，显示出其高选择性和潜在的低毒性。这些化合物仍处于起步阶段，但很可能进入KRAS突变肿瘤的临床试验。此外，Zhang等人报道了三种不同于KRpep-2d的靶向KRAS-G12D突变的新大环肽支架。Pei等人也开发了KRAS- g12v突变的细胞渗透性大环肽，在体外阻断KRAS激活的信号通路，诱导癌细胞凋亡。它们可能开启KRAS抑制剂发现的新篇章。

遵循“五法则（Ro5）”的分子被认为具有良好的细胞渗透性。然而，大环肽似乎违反了所有五个参数，成为完美的候选药物，因为它们的分子量大于500（表3），因为它们的结构中有更多的氢键供体和受体（图2-5,7-9）。但这并不妨碍它们成为成功的药物。首先，大环肽的细胞通透性介于小分子的高通透性和无环肽的低通透性之间（表3）。其次，许多大环肽在小鼠模型和临床试验中显示出较高的体内疗效。第三，事实证明，大环肽可以作为成功的候选药物。FDA现在已经批准了许多大环肽药物用于治疗人类疾病，包括癌症（表1）。这些药物在疾病治疗中的成功应用刺激了人们对开发更多大环肽药物的日益关注。

目前，大环肽领域正处于一个激动人心的阶段。大环肽显示出功能多样化和广泛的信号可塑性。用大环肽靶向失调的PPIs是一种很有前途的癌症治疗策略。根据美国国家癌症研究所网站的统计，癌症是世界范围内导致死亡的主要原因之一，并且每年癌症发病率都在逐渐增加。到2040年，新的癌症病例预计将上升到2950万。此外，每年与癌症相关的费用也是巨大的。例如，2018年美国用于癌症治疗的全国支出估计为1508亿美元。而且在未来，由于癌症发病率的增加，癌症费用可能会上升。因此，包括大环肽在内的抗癌药物的销量是巨大的。同时，随着合成方法的进步，肽类药物的估计总费用可能低于小分子药物。因此，大环肽药物将为治疗癌症患者提供一种更具成本效益的方法。

然而，在所有情况下，判断大环肽是否比小分子药物或生物制剂更受青睐还为时过早。仍有一些挑战需要解决。
首先，膜的渗透性仍然是最关键的挑战之一。近几十年来，在开发高活性细胞穿透肽方面取得了关键进展，例如氨基酸取代和肽主链的修饰。其中一些研究最近得到了很好的评价。随着新的合成方法的发展，如计算机辅助设计策略、MOrPH-PhD、工程化tRNA和“捕获释放”策略，这一障碍可能很快就会被克服。与此同时，对大环肽的药代动力学，特别是对大环肽的组织选择性、消除机制以及与伴随药物的相互作用的研究却很少。鉴于大环肽与小分子药物和生物制剂并不相同，因此对这些因素的理解对于药物开发时间表至关重要，这将影响这些新化合物的成功概率。需要对大环肽的药效学进行进一步研究，以保证对大环肽有更好的了解。

其次，尽管一些大环肽在临床前表现出了出色的抗癌活性，但其功效并不总是能成功地转化为临床。最具代表性的案例是默克公司开发的西伦吉肽。Cilengitide是一种αvβ3和αvβ5整合素抑制剂，是一种含RGD的大环肽。在几个早期临床试验中，西伦吉肽已显示出潜在的抗肿瘤活性，可提高胶质母细胞瘤患者的生存率。然而，多中心随机3期试验（NCT00689221）显示，西伦吉肽治疗并没有改善胶质母细胞瘤患者的无进展生存期（PFS）和总生存期。西伦吉肽被宣布将来不会被开发成抗癌药物。有一些可能的原因可以解释这一点。第一个原因可能在于大环肽的固有性质。膜通透性差、脱靶效应和生物活性不足可能是导致失败的原因。其次，大多数大环肽的概念验证研究都是在癌细胞系和动物模型中进行的。虽然动物疾病模型可以模拟癌症的某些方面，但这些模型不能完全模拟人类癌症的复杂性。大多数临床前研究使用小鼠模型进行活性和药代动力学研究，这与人类患者不同。在未来，将需要更多的工具来建立癌症模型，以更可靠地验证潜在的候选药物。第三，很少有可靠的临床前生物标志物适合预测大环肽药物的临床获益。第四，癌症患者的合并症会影响临床试验的决定，这可能导致进行临床试验时的偏倚。最后，未来的临床试验设计应基于临床前研究、患者生物标志物状况和临床知识。令人困惑的是，肿瘤类型可以显著影响药物反应。SSAs的抗肿瘤作用仅在少数特定肿瘤患者中观察到。这与治疗靶点广泛存在于各种肿瘤的事实相矛盾。未来的研究方向还可以着眼于提高这些药物对其他癌症类型的抗癌疗效，扩大其临床适应症。另一方面，由于癌症的异质性，在癌症治疗中设计有效的联合疗法至关重要。然而，大环肽与化疗或免疫治疗的联合治疗并不总是显示出利润。有时，它们甚至会增加毒性。为了进一步提高这些肽在癌症治疗中的成功率，有必要与其他形式的治疗（如化疗、放疗或免疫治疗）开发合适的联合疗法。

综上所述，肿瘤大环肽药物的研究范围正在不断扩大。虽然该领域存在一些挑战，但大环肽仍然为治疗癌症提供了独特的机会。大环肽可以成为我们抗癌治疗的武器。

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