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成环修饰

    近几十年来从自然界、机体内或化学合成得到的大量肽化合物, 以高生物活性、低毒副作用的特点引起了药物化学家的高度关注. 许多情况下, 直链肽的分子柔曲性(flexibility)造成的构象易变使其与受体结合的强度及选择性受到影响. 此外, 机体内的氨肽酶及羧肽酶也很方便地从直链肽两个端基逐步切割肽链, 使之降解. 因此肽链的环化改造, 使其构象限定(constrained conformation)是改善肽分子生物稳定性、提高生物活性的理想途径之一. 不少研究已经证明, 从直链的先导结构肽改为环肽后使原有的生物活性提高十几倍至几万倍. 许多具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等活性的天然产物肽往往含有不同类型的主链环化结构. 本文拟从环肽的系统分类入手, 对一些链环(loop)中不同桥连结构的环肽特征及合成方法进行综述.


    1 环肽分类


    如何对在自然界起着重要作用的环肽进行分类, 至今尚无一个权威的、严格的标准. 本文从以下几个不同的角度进行归类: 


    1.1 从酰胺键角度分类


    从酰胺键角度可将环肽分为均环肽(Homodetic cyclopeptides)和杂环肽(Heterodetic cyclopeptides)两类. 均环肽指主链环均由酰胺键连接, 因此桥连结构单一; 杂环肽指主链环中除了酰胺键外, 还有其它桥连结构, 因此又包括多种类型. 


    1.2 按来源分类


    从来源角度可按图 1 对环肽进行分类:


    1.3 按桥头位置分类


    按桥头位置可将环肽分为 7 类, 见图 2.


    1.4 按桥连结构分类


    按桥连结构可将环肽分为经典环肽和非经典环肽经典环肽又包括内酰胺桥、内酯桥和二硫桥; 非经典环肽包括醚桥、烯桥、单硫或多硫桥、刚性支架桥、胺桥、联苯桥、Mannich 碱桥、PNA (Peptide nucleic acid, 肽核酸)桥等. 


    1.5 按主链环数分类


    按主链环数将环肽分为单 loop 型, 双 loop 型和多loop 型. 


    2 经典环肽合成


    已有的各种环肽化合物中, 以内酰胺(又称均环肽)、二硫键或内酯键(depsi-)为桥连结构的环肽占绝大多数, 而且它们的合成方法比较常见、经典. 因此这三种环肽又被称为经典环肽. 


    2.1 内酰胺为桥的环肽合成


    此类环肽的合成例很多, 总体上可以存在两个方式: (1)使用缩合剂的羧基活化型; (2)无缩合剂的分子内氨解型. 前者对均相溶液法及固相法都适用, 后者多用于固相合成


    2.2 二硫桥环肽合成


    此种环肽合成的方法学也很成熟. 主要合成方式为先组装肽链, 然后脱除半胱氨酸及其它残基上的侧链保护基. 最后用适当的氧化条件, 如空气, H2O2, I2, Hg2+盐, Fe3+盐, DMSO 等将游离的 SH 氧化为二硫键. 应该注意的是在溶液中进行分子内氧化反应时必须控制游离肽的浓度不宜过高, 一般在 1 mmol/L之下. 否则会存在分子间搭桥的副反应. 这就是保证分子内成键的高稀释原则. 相比之下, 固相合成发挥的假稀释效应(Pseudo-dilution effect)可以基本保证分子内氧化环合[27]. 当目标结构中含有两对以上二硫键时, 如何正确搭桥便成为关键. 


    2.3 酯环肽(Cyclo-depsipeptides)合成

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