Xelafaslatide (ONL-1204) 是一种Fas受体拮抗剂。Xelafaslatide 可阻断 Fas 受体信号通路，抑制下游凋亡 (apoptosis) 及炎症通路。Xelafaslatide 可抑制青光眼模型中神经炎症、小胶质细胞活化，保护视网膜神经节细胞并阻止轴突变性。Xelafaslatide 可用于青光眼的相关研究。

单字母 H2N-HHIYLGAVNYIY-CONH2
多字母 H2N-His-His-Ile-Tyr-Leu-Gly-Ala-Val-Asn-Tyr-Ile-Tyr-CONH2
氨基酸个数 12
分子式 C71H100N18O16
平均分子量(MW) 1461.66

背景：青光眼是一种复杂的、多因素疾病，其中细胞凋亡、小胶质细胞激活和炎症与视网膜神经节细胞（RGCs）死亡及轴突变性有关。我们此前已证实，在慢性及诱导性小鼠青光眼模型中，FasL-Fas信号通路是轴突变性和RGCs死亡所必需的，且Fas激活会触发RGCs凋亡、胶质细胞激活和炎症。在本研究中，我们探讨了使用小肽拮抗剂ONL1204靶向Fas受体，在微珠诱导的小鼠青光眼模型中是否具有抗炎和神经保护作用。

方法：使用微球房内注射来提高Fas缺陷（Faslpr) 小鼠和WT C57BL/6J小鼠，在注射微珠后的第0天或第7天，玻璃体内注射Fas抑制剂ONL1204（2 μg/1 μl）（或仅注射溶剂）。通过反弹式眼压计监测眼压，并在注射微珠28天后，分析Brn3a染色的RGCs和对苯二胺（PPD）染色的轴突。通过视网膜平片免疫染色和定量PCR（qPCR）分析ONL1204对视网膜小胶质细胞激活和炎症基因表达的影响。

结果：反弹式眼压计显示，所有注射微珠的小鼠组眼压升高程度相当。在注射微珠后28天，来自注射微珠的Fas的RGC和轴突计数lpr小鼠与注射生理盐水（无眼压升高）的对照组相当。与溶剂处理的对照组相比，ONL1204治疗也显著减少了注射微珠的野生型小鼠的视网膜神经节细胞死亡和轴突丢失，即使在眼压升高后给药也是如此。对Iba1染色的视网膜平片进行共聚焦分析和qPCR结果表明，ONL1204还消除了小胶质细胞的激活，并抑制了多种与青光眼相关的基因诱导，包括细胞因子和趋化因子（GFAP、Caspase-8、TNFα、IL-1β、IL-6、IL-18、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2、MCPI和IP10）、补体级联反应成分（C3、C1Q）、Toll样受体通路（TLR4）和炎症小体通路（NLRP3）。

结论：这些结果证明了Fas受体的小肽抑制剂ONL1204在诱导性青光眼小鼠模型中具有强大的神经保护作用，即使在眼压升高后给药也是如此。此外，Fas信号通路通过激活凋亡和炎症通路参与青光眼的病理过程。

体外研究

Xelafaslatide (15-125 μM; 4 h-overnight) 可剂量依赖性地阻断 FasL 介导的小鼠 A20 B 淋巴瘤细胞凋亡。

体内研究

Xelafaslatide(2 μg/1 μL；玻璃体内给药；单剂量) 在微珠诱导的小鼠青光眼模型中可实现视网膜神经节细胞和视神经轴突的完全神经保护，抑制视网膜小胶质细胞活化，并阻断青光眼相关炎症基因的诱导。

参考文献：DOI: 10.1186/s12974-019-1576-3