cRY9M 是一种可结合 FGFR1 的环肽，其 KD 值为 58 nM。cRY9M 可特异性结合 FGFR1，体内稳定性增强，注射后在血液、尿液和肝匀浆中的降解程度极低。cRY9M 在 FGFR1 阳性肿瘤异种移植模型中表现出显著的特异性摄取，而在 FGFR1 阴性肿瘤模型和阻断模型中的摄取量降低。cRY9M 的 NOTA 螯合前体经 68Ga 标记后可得到 [68Ga]Ga-NOTA-cRY9M，用于非小细胞肺癌中 FGFR1 表达的无创显像的研究。

单字母   cyclo(RWRKQTRHY)
多字母   cyclo(Arg-Trp-Arg-Lys-Gln-Thr-Arg-His-Tyr)
氨基酸个数   9
分子式   C59H89N23O12
平均分子量(MW)   1312.51

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (4 h) 在 37 °C 的胎牛血清 (FBS) 中孵育 4 小时后仍保持 95% 以上的放射化学纯度

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (74 kBq; 15-120 min) 在 Calu-3、NCI-H520 和 NCI-H2170 细胞中呈现时间依赖性、FGFR1 特异性的细胞摄取

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (74 kBq; 2 h) 可抑制 FGFR1 与 Calu-3 细胞的结合，其 IC50 为 62 nM

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单剂量) 在 FGFR1 高表达的 NSCLC 异种移植模型中展现出更优的肿瘤靶向性，其肿瘤摄取峰值达 3.69 %ID/g，肿瘤与肌肉的最大比值为 5.56。

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单剂量) 靶向 FGFR1 中度表达的 NSCLC 异种移植物，其肿瘤摄取峰值达 3.11 %ID/g，肿瘤与肌肉的最大比值为 4.10

68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单剂量) 在 FGFR1 低表达的 NSCLC 异种移植瘤中的摄取量极低，最大肿瘤摄取率为 1.20 %ID/g，且肿瘤与肌肉的比值较低

NOTA-cRY9M (静脉注射；单剂量，提前 30 分钟，200 倍过量) 预处理可阻断 Calu-3 异种移植瘤中 [68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单剂量) 的 FGFR1 特异性摄取，使肿瘤最大摄取量降至 1.45 %ID/g。

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单次给药) 可特异性靶向 FGFR1 高表达的 NSCLC PDX 肿瘤，其肿瘤摄取峰值达 3.84 %ID/g，肿瘤与肌肉的最大比值为 5.28；过量未标记肽 (200 倍过量；静脉注射；单次给药，提前 30 分钟) 可阻断其摄取。

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单次给药) 在 NSCLC PDX 肿瘤中的摄取与 FGFR1 表达相关，在 PDX-M 肿瘤中呈现中等程度的聚集。

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单剂量) 在 FGFR1 低表达的 NSCLC PDX 肿瘤中摄取量极低，与靶标低表达的情况一致。

68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单剂量) 可特异性靶向 FGFR1 阳性乳腺癌异种移植瘤，其摄取水平与靶标表达相关。

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单次给药) 可特异性靶向 FGFR1 阳性胰腺癌异种移植瘤，其聚集水平与靶标表达量相关。

[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M (3.7 MBq；静脉注射；单剂量) 在 FGFR1 低表达乳腺癌异种移植物中摄取量极低，与靶标低表达的情况一致。

FGFR1的过表达与非小细胞肺癌（NSCLC）的肿瘤发生、恶性进展及不良临床预后密切相关。开发特异性靶向FGFR1的PET放射性示踪剂，对于指导FGFR1靶向治疗、评估疗效以及监测耐药性具有重要的临床价值。本研究采用计算模拟方法，从FGFR1的特定配体FGF2中设计出线性肽RY9以及环状肽cRY9和cRY9M，并进一步开发了靶向FGFR1的放射性示踪剂[68Ga]Ga-NOTA-RY9、[68Ga]Ga-NOTA-cRY9和[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M，用于检测FGFR1的表达。与[68Ga]Ga-NOTA-RY9和[68Ga]Ga-NOTA-cRY9相比，[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M表现出更高的FGFR1结合亲和力、增强的体内稳定性以及显著改善的肿瘤/背景比值（TBR）。值得注意的是，PET成像结果显示，[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M在FGFR1阳性NSCLC细胞来源异种移植模型（CDX）和患者来源异种移植模型（PDX）中均表现出显著且特异的肿瘤摄取。这些结果表明，基于环肽的放射性示踪剂[68Ga]Ga-NOTA-cRY9M可作为FGFR1表达肿瘤的潜在诊断试剂。

参考文献：DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c03417