跨膜糖蛋白CD146在实体瘤及肿瘤血管中高表达，是极具潜力的靶点，且已有针对CD146的抗体药物偶联物（ADC）进入临床试验，进一步强化了其作为治疗靶点的价值。这一进展凸显了开发无创成像工具以指导患者筛选的迫切需求。

该文报道了首个靶向CD146的[68Ga]Ga标记肽类分子成像探针：[68Ga]Ga-DOTA-P1和[68Ga]Ga-DOTA-P2。两种探针均能稳定合成，放射化学产率超过90%（15分钟内完成），放射化学纯度高于95%（n = 5）。[68Ga]Ga-DOTA-P1和[68Ga]Ga-DOTA-P2在体外具有良好的稳定性，并对CD146阳性细胞表现出高亲和力，其Kd值分别为152.3 nM和205.1 nM。

体外细胞实验显示两者具有特异性结合能力，而使用FITC-P1类似物进行荧光成像直观证实了CD146介导的高效细胞摄取。体内PET/CT成像结果显示探针可快速被肿瘤摄取并经组织排泄。在A375模型中，[68Ga]Ga-DOTA-P1在30分钟时显示出更高的肿瘤/肌肉比值（5.33 ± 0.58），而[68Ga]Ga-DOTA-P2因血液清除较慢，对比度较低（2.55 ± 0.58）。此外，[68Ga]Ga-DOTA-P1的成像能力在另一种CD146阳性模型（SK-Mel-28）中也得到了验证。通过免疫组化检测评估了CD146的分布情况，结果显示正常组织中表达水平较低，而A375和SK-Mel-28肿瘤中则表现出膜定位的阳性表达。

该研究确立了[68Ga]Ga-DOTA-P1作为针对CD146表达恶性肿瘤的快速、高对比度成像工具，为靶向CD146治疗时代提供了一种实用的无创患者分层策略。

名称：P1

单字母 H2N-HFSISGVECTVLVTPKLPEK-OH

多字母 H2N-His-Phe-Ser-Ile-Ser-Gly-Val-Glu-Cys-Thr-Val-Leu-Val-Thr-Pro-Lys-Leu-Pro-Glu-Lys-OH

氨基酸个数 20

分子式 C99H162N24O29S1

平均分子量(MW) 2184.55

CD146在多种肿瘤类型中可作为生物标志物，对早期诊断和治疗管理具有重要的临床价值。近期，靶向CD146的抗体偶联药物AMT-253被授予用于不可切除的局部晚期、复发性或转移性黑色素瘤的突破性疗法认定，凸显了该靶点的治疗意义。CD146表达上调与不良临床预后的一致关联，进一步表明其作为疾病进展分层标志物的潜力。因此，对CD146阳性肿瘤患者进行非侵入性的表达监测，对于疾病的诊断、筛查及个体化治疗至关重要。然而，目前针对CD146的分子探针主要基于抗体，由于分子量大、清除缓慢，限制了其临床转化。迄今为止，尚未有针对CD146的分子影像临床研究报道。为弥补这一关键空白，该究首次开发并表征了基于肽类的放射性示踪剂，旨在实现患者体内快速、当日完成的PET成像。

该文章报道了首个靶向CD146的68Ga标记肽类PET探针——[68Ga]Ga-DOTA-P1和[68Ga]Ga-DOTA-P2的开发。文章对靶向特异性和能力进行了严格的体外和体内评估。体外结合实验表明，两种探针在高表达CD146的A375细胞中均表现出特异性摄取，且该摄取可被未标记的竞争物有效阻断。在两个探针中，[68Ga]Ga-DOTA-P1显示出更高的结合亲和力。在正常小鼠中的血液药代动力学研究显示，[68Ga]Ga-DOTA-P1（t1/2β = 9.27分钟）的清除速度明显快于[68Ga]Ga-DOTA-P2（t1/2β = 48.05分钟）。这一药代动力学优势在A375异种移植模型的体内微PET成像中得到证实：尽管两种探针均表现出显著的肿瘤摄取，但[68Ga]Ga-DOTA-P1背景组织清除更快，在注射后30分钟内实现了显著更高的肿瘤与背景比值。综上所述，这些结果验证了[68Ga]Ga-DOTA-P1作为更优候选探针的潜力，其具有更高的肿瘤摄取率、更强的成像对比度以及良好的药代动力学特性，适用于体内CD146表达的快速、高对比度可视化检测。

该研究的主要创新在于首次引入了基于肽的CD146放射性示踪剂。通过将大型抗体支架替换为小分子肽，文章从根本上改变了CD146成像的药代动力学特性，实现了数小时内而非数天内的高对比度显像——这对于临床工作流程而言是一项关键的实际进步。与抗CD146抗体相比，[68Ga]Ga-DOTA-P1具有明显优势：（i）成像动力学快速，适用于当日诊断方案；（ii）由于标记过程简便且免疫原性较低，具备更高的临床转化潜力。此外，与代谢示踪剂18F-FDG不同，[68Ga]Ga-DOTA-P1可提供靶向特异性信息，直接反映由CD146驱动的肿瘤生物学特征，从而实现更精准的疾病分型和治疗监测。

[68Ga]Ga-DOTA-P1表现出的优异性能可能源于其优化的氨基酸序列，使其药代动力学行为与[68Ga]Ga-DOTA-P2明显不同。该分子在血液池和肾脏中的快速清除对于实现较高的靶区与背景比至关重要。该研究存在一些局限性。首先，文章的成像评估依赖于细胞系来源的异种移植瘤模型（A375和SK-Mel-28）。尽管这些模型具有可重复性，且适用于初步靶点验证，但缺乏人源肿瘤复杂的微环境。因此，后续需在患者来源的异种移植瘤（PDX）模型中进行测试，以更好地评估该示踪剂的转化潜力。其次，肿瘤部位的滞留时间仍不够理想，这限制了其临床转化，因为在临床应用中需要足够的信号强度。因此，未来的研究将通过序列环化或连接子修饰等化学策略对先导化合物进行优化，以进一步改善其清除动力学和靶向特异性。此外，应评估该探针在其他CD146高表达的肿瘤模型（如胶质瘤和乳腺癌）中的普适性。除了诊断应用外，将68Ga替换为治疗性放射性核素（如177Lu），有望开发出一种完全整合的诊疗一体化方案，用于影像引导的靶向放射性核素治疗。

总之，该研究成功开发了首个靶向CD146的肽类PET探针[68Ga]Ga-DOTA-P1和[68Ga]Ga-DOTA-P2。这些探针在临床前模型中表现出高特异性、良好的药代动力学特性以及优异的成像对比度，为CD146阳性肿瘤的精准诊断与分期提供了一种有前景的新型分子影像工具。该工作为CD146靶向研究的临床转化奠定了坚实基础，并为未来诊疗一体化的发展开辟了道路。

参考文献：doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.6c00184