多种疾病（如癌症）的特征是细胞外环境发生酸化。这种酸中毒可作为靶点，将治疗手段特异性地导向病变组织。文章基于第一性原理设计了一种酸度触发型理性膜肽（ATRAM），该肽在溶液中具有高溶解度，并能以pH依赖的方式与脂质膜相互作用。生物物理研究表明，ATRAM肽在pH 8.0时结合于脂质膜表面；而当环境酸化时，该肽则会插入脂双层，形成跨膜α-螺旋结构。ATRAM插入膜中的pH值为中等偏酸（pK值为6.5），与实体瘤微环境中观察到的细胞外pH值相似。在人源细胞系中的实验表明，该肽能够高效实现pH依赖性的膜靶向，且不引起毒性。本研究证明，可以合理设计出一种可溶性肽，选择性地靶向酸性环境中的细胞膜。

肽类分子因其能够将有效载荷递送至酸性病变组织而具有吸引力。肽类表现出高效性、选择性和安全性，并且天然具备响应酸化环境的能力，其机制在于天冬氨酸和谷氨酸等酸性残基的质子化作用。在此，文章报道了一种理性设计的酸响应性膜穿膜肽（ATRAM），该肽可通过插入肿瘤细胞膜来响应酸化环境。

名称：ATRAM

单字母 H2N-GLAGLAGLLGLEGLLGLPLGLLEGLWLGLELEGN-OH

多字母 H2N-Gly-Leu-Ala-Gly-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Gly-Leu-Glu-Gly-Leu-Leu-Gly-Leu-Pro-Leu-Gly-Leu-Leu-Glu-Gly-Leu-Trp-Leu-Gly-Leu-Glu-Leu-Glu-Gly-Asn-OH

氨基酸个数 34

分子式 C156H258N36O44

平均分子量(MW) 3341.93

文章发现ATRAM可轻易溶于水溶液缓冲液，然后文章在两种不同的细胞系中进行了细胞活力检测，结果表明，在所测试的所有浓度下，ATRAM均未破坏细胞膜。

为了研究ATRAM肽是否具有自组装能力，文章在pH 4条件下进行了溶液中及膜插入状态下的寡聚化实验。结果表明ATRAM肽组装成较小的寡聚物，可能是二聚体或三聚体。

文章发现，ATRAM在高浓度下仍可溶解，至少可达200 μM。这与pHLIP的情况形成对比，后者在超过7 μM时即出现肽聚集现象。当存在膜结构时，ATRAM会结合到双分子层表面，并采取部分螺旋构象，且该构象平行于膜平面。最终，在酸性条件下，ATRAM会插入膜中，形成跨膜螺旋结构，从而增强其对膜的亲和力。ATRAM在POPC膜中的插入pK值为6.5，表明其可能能够靶向更常见的轻度酸性病变组织。观察到的无细胞毒性和依赖酸性的高效细胞靶向能力表明，ATRAM有望成为癌症及其他酸性相关疾病靶向治疗的一种有前景的新工具。