溶酶体天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D（CTSD）与癌症进展及患者预后不良密切相关，但其作为诊断生物标志物的研究仍较为有限。文章开发了首个靶向CTSD的放射性示踪剂，并确定[68Ga]Ga-NOTA-FZCD-3为最优选择，因其对CTSD具有强结合能力（解离常数=0.65 μM），在体内清除迅速（消除半衰期=16.61分钟），且在小鼠模型中表现出高肿瘤特异性摄取。成像分析显示，CTSD水平较高的肿瘤吸收更多示踪剂，尤其在MDA-MB-231VII模型中，肿瘤摄取最高（0.5小时时为3.63 ± 0.32%ID/g），并展现出优异的肿瘤/非肿瘤对比度（1小时时为7.65 ± 1.14）。该示踪剂在血液中保持稳定超过2小时，且未引起毒性反应。这些结果表明CTSD是重要的癌症生物标志物，并证明该放射性示踪剂在提高癌症早期检测和监测治疗反应方面的潜力。

文章通过体外结合实验、细胞摄取研究以及微PET/CT成像等一系列实验方法，全面评估了[68Ga]Ga-NOTA-FZCD-3放射性示踪剂的靶向能力及体内行为。综合结果表明，[68Ga]Ga-NOTA-FZCD-3对CTSD具有高度特异性，药代动力学性质良好，并具备显著的肿瘤成像能力。该示踪剂在体外和体内均表现出优异性能，为其后续的转化开发及在CTSD靶向成像中的潜在临床应用奠定了坚实基础。

基于该放射性示踪剂出色的靶向能力和成像性能，文章验证了其在肿瘤早期诊断和治疗监测中的潜在应用价值。与MDA-MB-468模型中较低的表达水平相比，CTSD在MCF-7和MDA-MB-415模型中的表达为中等至高水平，而在MDA-MB-175VII模型中的表达和摄取水平最高。MDA-MB-175VII是一种具有高度转移潜能的腔内型乳腺癌亚型，可向肺、肝和骨转移。在生物分布研究中，文章观察到多只MDA-MB-175VII小鼠的肝转移灶中出现显著的放射性聚集。因此，CTSD的表达被认为与乳腺癌的侵袭性相关。该放射性示踪剂具有高亲和力和高特异性，能够敏感地检测CTSD表达的微小变化，这对于识别原位癌或微小转移病灶等早期肿瘤至关重要。值得注意的是，临床研究表明，腔内型及三阴性乳腺癌中CTSD的过表达与不良预后相关。放射性示踪剂摄取强度与肿瘤恶性程度之间的强相关性表明，其有望作为监测治疗反应的动态工具。这对于评估靶向CTSD的治疗效果尤其具有价值。

尽管文章展示了靶向CTSD的放射性示踪剂在肿瘤成像方面的良好潜力，但仍存在若干局限性需予以考虑。研究依赖于异种移植小鼠模型，而这些模型的肿瘤微环境与人类存在差异，可能影响了对放射性示踪剂行为的评估。虽然该示踪剂表现出良好的靶向特异性和药代动力学特性，但其中等结合亲和力（KD = 645.3 nM）表明仍有优化空间，以进一步提高对CTSD的亲和力。目前在乳腺癌模型中的验证结果提示，该放射性示踪剂在其他CTSD高表达的恶性肿瘤（如肺癌和前列腺癌）中的广泛应用仍需进一步证实。

参考文献：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02151