急性肝损伤（ALI）的准确评估因缺乏可靠的生物标志物而受阻。为解决这一问题，文章开发了一种正电子发射断层扫描（PET）示踪剂[68Ga]Ga-VUIIS1008，旨在特异性靶向急性肝损伤进展过程中活化巨噬细胞上的转位蛋白（TSPO）。该探针能够在临床前模型中实现对肝脏巨噬细胞的无创可视化和定量分析。在健康小鼠中，其低分子量有助于快速的肝胆清除，从而在0.5小时时肝脏背景值极低（%ID/g肝脏=4.95±0.49）。相反，受损肝脏则表现出由病理驱动的向TSPO介导的滞留转变，且这种转变与组织病理学严重程度高度相关（R2=0.8155，p<0.0001）。这种动态转变使得在两种不同的急性肝损伤模型中能够敏感地区分疾病进展。通过提供早期、定量且全器官的炎症负担测量，[68Ga]Ga-VUIIS1008展示了强大的转化潜力，能够弥合临床前肝损伤评估与临床诊断之间的差距，为急性肝损伤分级提供了一种有前景的工具。

巨噬细胞在肝炎性反应中起着关键作用，其数量与组织病理学评分密切相关，而组织病理学评分仍是评估急性肝损伤严重程度的金标准。因此，非侵入性地可视化巨噬细胞的活动具有重要意义。尽管 TSPO 传统上与“活化巨噬细胞”表型相关联，但不应将其简单地归结为经典的 M1/M2 二分法。在啮齿动物巨噬细胞中，TSPO 在诸如脂多糖（LPS）或干扰素-γ（IFN-γ）等促炎刺激后显著上调，这支持了其与炎症激活的关联。然而，人类的小胶质细胞/巨噬细胞并不总是表现出相同的反应模式，多项研究报道在类似的促炎条件下，TSPO 表达量极低甚至降低。最近的转录组学分析进一步表明，TSPO 的上调仅限于特定的炎症相关表型，而非在整个巨噬细胞谱系中均匀分布。因此，[68Ga]Ga-VUIIS1008 PET 信号应被解读为报告了 TSPO 阳性的炎症巨噬细胞亚群，而非沿经典 M1/M2 轴的整体偏移。然而，在急性肝炎中——单核细胞衍生的炎症巨噬细胞在早期阶段占主导地位——TSPO 阳性亚群构成了驱动组织损伤的主要效应细胞群。在此背景下，TSPO 靶向 PET 提供了动态、定量的全肝信息，这补充并超越了免疫组化在空间上的局限性和固有的侵入性。

在此背景下，文章在小鼠肝炎模型中开发并验证了一种新型的靶向 TSPO 的 PET 示踪剂 [68Ga]Ga-VUIIS1008。VUIIS1008 配体对人和小鼠的 TSPO 均具有高亲和力，这有利于进行转化前临床评估。该偶联物表现出良好的物理化学性质，包括通过 NOTA 配位提高的水溶性，最终的放射性标记化合物具有高放射化学产率、高纯度以及出色的体外和体内稳定性。

[68Ga]Ga-VUIIS1008 PET 成像能够无创地显示肝脏中 TSPO 的表达，并能灵敏地追踪在刀豆蛋白 A 引起的自身免疫性肝炎（Con A-AIH）和对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤（APAP-DILI）模型中损伤相关的表达变化。这一点通过成像-组织化学相关性分析得到了进一步证实，该分析直接验证了 PET 信号源自 TSPO 阳性的炎症巨噬细胞群，而非非特异性炎症变化。此外，Con A-AIH（持续的炎症激活）和 APAP-DILI（快速自愈）之间明显的动力学差异支持了 TSPO-PET 能够捕捉到致病机制中具有生物学意义的差异，而非仅仅反映时间分期的观点。最后，PET 摄取与组织病理学坏死之间的高度一致性强调了使用 TSPO-PET 作为当前组织学损伤评分金标准的无创替代方法的可行性。

与先前报道的 TSPO PET 配体（例如 11C-PK11195、18F-DPA-714、18F-GE-180）相比，[68Ga]Ga-VUIIS1008 具有若干实用优势：（i）68Ga 标记可实现基于发生器的生产，无需现场回旋加速器；（ii）NOTA 配位策略规避了合成复杂性，并提供了高放射化学纯度和稳定性；（iii）VUIIS1008 显示出高 TSPO 结合亲和力，且相对于几种第二代示踪剂对 rs6971 多态性的敏感性降低。

然而，应当承认存在一些局限性。首先，尽管[68Ga]Ga-VUIIS1008 在肝脏的背景摄取相对较低，但TSPO 并非仅在巨噬细胞中表达。肝细胞、肝星状细胞、内皮细胞和库普弗细胞中均存在基础的TSPO 表达，这些细胞可能都会对非特异性背景信号产生一定贡献，尽管这种贡献可能不大。这种细胞类型无关的结合可能会部分掩盖细微的炎症变化，并可能限制诊断的准确性，尤其是在早期或轻度的急性肝损伤中。因此，未来的研究若能纳入细胞类型分辨的TSPO 定量分析或选择性耗竭模型，或许有助于进一步明确PET 信号中巨噬细胞特异性的成分。其次，更全面地将肝脏摄取与绝对TSPO 蛋白水平进行定量分析，将有助于进一步验证成像方法。最后，尽管VUIIS1008 对人和鼠的TSPO 均具有高亲和力，但巨噬细胞TSPO 调节的物种依赖性差异——尤其是人类小胶质细胞/巨噬细胞在促炎刺激下TSPO 上调的不一致性——可能会对转化性能产生影响。因此，在将啮齿动物的研究结果外推到人类炎症环境中时需要谨慎，未来使用人源化模型或原代人类巨噬细胞的研究对于阐明这种差异至关重要。这些重要的方面值得在未来的研究中进一步探究。

参考文献：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c03042