Nectin-4在尿路上皮癌（UC）中显著过表达，是放疗和正电子发射断层扫描（PET）成像的有前景的诊疗靶点。开发一种基于正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）成像的非侵入性定量检测技术对于准确测量Nectin-4表达水平、促进UC患者的精准选择、治疗分层和疗效监测至关重要。

在本研究中，基于SuFEx生物正交策略构建了一系列靶向Nectin-4的68Ga/177Lu标记共价双环肽（68Ga/177Lu-FZ-NRs），用于PET/CT成像和靶向放射治疗。

研究基于SuFEx生物正交策略，设计合成FZ-NR-5/6/7三款Nectin-4靶向共价双环肽前体，经⁶⁸Ga（成像）、¹⁷⁷Lu（治疗）标记后获得诊疗一体化探针，体外实验验证了其优异的靶向性与稳定性。

表面等离子体共振（SPR）分析表明，三款前体化合物与Nectin-4的解离平衡常数（Kd）分别为5.722nM、3.801nM和3.234nM，均处于亚纳摩尔级，证实其对Nectin-4具有高亲和力和特异性结合能力；放射性高效液相色谱（radio-HPLC）检测显示，⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FZ-NRs的放射化学纯度均高于95%，且在胎牛血清及生理盐水中分别孵育3h和48h后，放化纯度仍维持在95%以上，表明其在模拟生理环境条件下具备优异的体外稳定性；此外，该系列探针的脂水分配系数（LogP）为−1.58至−1.70，呈显著亲水性，有利于经肾脏快速清除，从而有效降低非靶组织本底摄取，提升肿瘤与正常组织的对比度

体外实验表明，68Ga/177Lu-FZ-NRs具有高放射化学纯度、稳定性以及对Nectin-4的强亲和力。MicroPET/CT成像证实，共价68Ga-FZ-NRs显示出强大的肿瘤富集能力、低脱靶结合以及出色的肿瘤/肌肉比值（60分钟时大于4.90），从而验证了Nectin-4是一种有效的成像靶点。

在临床转化方面，所有68Ga-FZ-NRs都能以高度精确的方式定位到UC患者的病变部位。PET/CT阳性区域与18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）定位以及活检组织中高Nectin-4表达区域相匹配。

在放射治疗方面，共价177Lu-FZ-NRs的肿瘤摄取量显著高于非共价177Lu-FZ-NR-1（24小时时平均增加约4倍），且滞留时间更长（约4倍，长达48小时），从而增强了治疗效果。

在治疗实验中，共价177Lu-FZ-NRs强烈抑制肿瘤生长，且无明显毒性。总之，文章新型的Nectin-4靶向共价双环肽放射性配体为无创评估Nectin-4提供了新的分子成像工具，并为UC靶向放射治疗奠定了基础。

Nectin-4靶向共价双环肽放射性配体68Ga/177Lu-FZ-NRs的放射化学结构及尿路上皮癌细胞系中Nectin-4的表达。（A）纯化后的Nectin-4靶向共价双环肽放射性配体68Ga/177Lu-FZ-NRs的结构。（B）HT1376和RT112细胞中Nectin-4蛋白的表达。

本研究基于SuFEx策略开发的⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FZ-NRs，是一类性能优异的Nectin-4靶向诊疗一体化放射性配体，体外兼具高亲和、高稳定特性，临床前实现了尿路上皮癌的高对比度PET/CT成像与低毒高效的放射性治疗，首次人体研究进一步验证了其临床安全性与成像有效性。该研究不仅为尿路上皮癌的Nectin-4靶向精准诊疗提供了新的分子工具，也为双环肽探针的共价修饰改造提供了可借鉴的实验方法。

参考文献：doi.org/10.1186/s12951-026-04253-0