一种新型PSMA靶向配体通过β-支链芳香族α-氨基酸修饰，具有增强的肿瘤靶向性和降低的肾毒性

研究背景

前列腺癌是男性泌尿系统中常见的恶性肿瘤，也是导致男性癌症相关死亡的主要原因之一。具有致死性的转移性去势抵抗性前列腺癌是前列腺癌的终末阶段，生存期短，预后极差，治疗选择有限，存在高度未被满足的临床需求。尽管前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射性核素治疗（如[177Lu]Lu-PSMA-617）在临床上取得了成功，但肿瘤外毒性仍然是一个重要的临床挑战。

鉴于PSMA-617结构中连接子片段在配体靶向性和药代动力学特性中的关键作用，中国医学科学院药物研究所杨立成和胡宽课题组合作设计并合成了一种新型的PSMA放射性配体，通过酶法合成的(2S,3R)β-支链芳香氨基酸改造其连接子片段。体内PET/CT成像与生物分布分析表明，经 β 支链芳香 α 氨基酸修饰的 PSMA 放射性配体不仅能维持甚至提升肿瘤靶向性，且其肾脏清除速率较[68Ga]Ga- PSMA -617更快。与[68Ga]Ga- PSMA -617的25%ID/g肾脏摄取率相比，本配体平均肾脏摄取率低于10%ID/g，这种显著降低的肾脏蓄积转化为通过最小化肾毒性风险而获得的显著改善的安全性特征。研究证实（2S，3R）β 支链芳香 α 氨基酸作为多功能药效团，可同时提升两个关键性能参数：靶标结合亲和力与肾脏清除效率。值得注意的是，[68Ga]Ga- PSMA -Y55作为先导化合物脱颖而出，展现出高肿瘤摄取与低肾脏蓄积的最优平衡，使其成为下一代前列腺癌放射性配体治疗的有前景候选物。

参考文献：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02083