研究背景

成纤维细胞活化蛋白（FAP）已成为癌症诊断成像和靶向放射性核素治疗极具前景的靶点。为充分发挥放射性标记FAP抑制剂（FAPIs）的治疗潜力，本研究设计并合成了系列 FAPI 二聚体以增强肿瘤摄取与滞留。通过临床前评估和初步临床PET成像研究，筛选出具有放射性核素治疗潜力的先导化合物。

研究方法

通过连接两种具有不同间隔基的喹啉类荧光激活蛋白异源二聚体（FAPIs），合成了三种新型 FAPI 二聚体。将这些化合物的体外结合亲和力及小动物PET成像数据与单体对照 FAPI -04和 FAPI -46进行对比。先导化合物[68Ga]Ga-LNC1013随后在一项涉及七名胃肠道癌症患者的临床前PET成像研究中进行了评估。

研究结果

三种新合成的 FAPI 同源二聚体在体外和体内均表现出高结合亲和力和特异性。小动物PET成像及生物分布研究表明，[68Ga]Ga-LNC1013在肿瘤部位的滞留时间至少达4小时，其摄取量也高于另外两种二聚体及单体对照物，因此成为进入临床研究的先导化合物。在试点临床PET成像研究中，共纳入7例患者。[68Ga]Ga-LNC1013的有效剂量为8.24E-03 mSv/MBq。[68Ga]Ga-LNC1013在人体内的生物分布显示显著的肿瘤摄取及良好的肿瘤-背景对比度。[68Ga]Ga-LNC1013 PET成像在原发性和转移性病灶的捕捉方面展现出潜力，并在胰腺癌和食管癌检测中优于18F- FDG PET。[68Ga]Ga- FAPI -46的病灶SUVmax随时间推移而降低，而[68Ga]Ga-LNC1013在注射后1至4小时内持续表现出高肿瘤摄取。

研究结论

二聚化是制备 FAPI 衍生物的有效策略，其相较于单体形式具有更佳的肿瘤摄取、更长的肿瘤滞留时间及更强的显像对比度。研究证实，不含哌嗪基团的先导化合物[68Ga]Ga-LNC1013较[68Ga]Ga- FAPI -46和18F- FDG 具有更优的诊断潜力，表明LNC1013未来在FAP阳性癌症放射性配体治疗中具有应用前景。

研究现状

Tan等开发的一种新型FAPI二聚体[⁶⁸Ga]Ga-LNC1013，该药物在胃肠道肿瘤中具有较高的肿瘤摄取率。随后，3例转移性胃癌患者纳入[¹⁷⁷Lu]Lu-LNC1013的剂量学分析研究，患者单次注射剂量为1.86-2.04 GBq。治疗后影像学检查显示，病灶对药物的摄取可持续至48小时，但在后续时间点（96小时和168小时）显著降低，表明其滞留时间短于其他配体。未报告不良事件。靶器官的最高平均吸收剂量出现在甲状腺和胰腺（分别为1.82 Gy/GBq和0.44 Gy/GBq），与治疗前[⁶⁸Ga]Ga-LNC1013 PET/CT所示的生理性摄取一致。其他FAP靶向放射性药物（尤其是二聚体药物）已被证实存在甲状腺生理性高摄取。[¹⁷⁷Lu]Lu-LNC1013对肿瘤病灶的平均吸收剂量为0.34 Gy/GBq。

参考文献：doi.org/10.1007/s00259-024-06703-z