YHIEPV(rALP-2,Rubiscoanxiolytic-likepeptide2)是一种强效口服活性肽。YHIEPV具有抗焦虑作用。YHIEPV可增加瘦素敏感性，发挥其抗肥胖作用。

单字母 H2N-YHIEPV-OH
多字母 H2N-Tyr-His-Ile-Glu-Pro-Val-OH
氨基酸个数 6
分子式 C36H52N8O10
平均分子量(MW) 756.85
Cas号：2243939-21-9

肥胖已成为全球儿童和成人普遍关注的健康问题。它与多种严重并发症相关，包括2型糖尿病、高血压、心血管疾病、某些癌症以及预期寿命缩短。减重是应对多种代谢风险因素的有效策略。瘦素是一种由脂肪细胞分泌的肽类激素，主要作用于大脑，尤其是下丘脑神经元。研究表明，瘦素通过抑制食物摄入、减轻体重以及增强瘦人体内和动物体内的胰岛素敏感性来维持能量平衡。循环中的瘦素水平与脂肪量及体重呈正相关，中枢神经系统通过瘦素接收来自外周的能量信号。然而，过量热量摄入（如高脂饮食HFD）会激活下丘脑中多种炎症和应激反应通路，导致瘦素神经调节功能失调。瘦素响应能力下降会削弱对食物摄入和体重的中枢调控，最终引发肥胖。

过量营养（如高脂饮食）会降低下丘脑对外源性瘦素的反应，从而引发饮食性肥胖。然而，目前尚未发现能通过口服活性成分来调节神经性瘦素失调的物质。

研究证实，由绿叶蛋白Rubisco经胃蛋白酶-胰酶消化产生的YHIEPV，在离体下丘脑切片培养中可增强瘦素诱导的STAT3磷酸化。YHIEPV能缓解棕榈酸引起的瘦素敏感性下降。此外，口服YHIEPV可促进肥胖小鼠瘦素诱导的体重减轻和摄食量减少。与生理盐水对照组相比，每日口服或中枢给药YHIEPV的小鼠，其饮食诱导的体重增加显著减少。YHIEPV还能恢复肥胖小鼠下丘脑中细胞对瘦素的敏感性，并降低促炎相关因子（如IL1β和Socs-3）的水平。该肽段可阻断福斯科林（激活Epac-Rap1信号通路）诱导的细胞瘦素抵抗，并减少肥胖小鼠脑内GTP结合活性Rap1蛋白水平。这种源自绿叶蛋白的主要成分YHIEPV口服肽段，能增强神经对瘦素的响应性，有效抑制饮食性肥胖小鼠的体重增长。

YHIEPV可增强细胞内瘦素敏感性。（A、B）YHIEPV对器官型下丘脑切片中细胞瘦素敏感性的影响。实验采用C57BL/6品系幼鼠制备下丘脑切片，分别用YHIEPV(100μM，24小时）孵育后，再用瘦素(30nM，60分钟）刺激。(A)固定切片中pSTAT3的代表性免疫组化图像。(B)器官型下丘脑切片中pSTAT3的定量分析（每组n=6-8）。（C、D）YHIEPV对棕榈酸诱导的细胞瘦素抵抗作用的影响。将切片置于棕榈酸（30μM）溶液中孵育6小时（有或无YHIEPV，100μM），随后用瘦素(60nM，60分钟）刺激。(C)显示瘦素诱导的pSTAT3图像。(D)器官型下丘脑切片中pSTAT3的定量分析。

源自Rubisco酶的植物肽YHIEPV作为瘦素增敏剂，并证实了外源性食物化合物与中枢Rap1信号通路之间此前未被发现的关联。

参考文献：[1]. Kimura S, et al. Identification of Rubisco anxiolytic-like peptides (rALPs) by comprehensive analysis of spinach green leaf protein digest. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Nov 10;505(4):1050-1056.