DOTA-XYIMSR-01是一种靶向CAIX的分子探针，可被177Lu标记用于恶性胶质瘤的抑制与定位

DOTA-XYIMSR-01

CAS:2051527-54-7

DOTA-XYIMSR-01是一种靶向CAIX的分子探针，可被177Lu标记用于恶性胶质瘤的抑制与定位。[177Lu]Lu-XYIMSR-01在U87MG肿瘤中的摄取量为6.19%/每g注射剂量(%ID/g)，肿瘤与肌肉的摄取比值为20.14。在原位胶质瘤模型中，与替莫唑胺联合注射给药可显著提高小鼠的存活率并抑制肿瘤生长。DOTA-XYIMSR-01有望用于抗癌领域的研究。

CAIX（碳酸酐酶IX）是一种由459个氨基酸残基构成的跨膜蛋白，作为肿瘤相关酶在多种恶性肿瘤中特异性高表达。其表达受HIF-1α信号通路调控，尤其在肿瘤低氧微环境中呈现显著上调特征。该酶通过催化二氧化碳水合作用参与细胞pH稳态调节，其异常活化可促进肿瘤细胞在酸性微环境中的适应性生存与增殖。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，约90%的病例因VHL基因缺失导致HIF-1α持续性核内蓄积，继而引发CAIX的异常高表达。这种分子级联反应不仅引起细胞外微环境酸化，更通过干扰细胞黏附信号通路促进肿瘤细胞脱离原发灶，显著增强其侵袭转移潜能。尽管CAIX已被国际学界公认为肾癌诊疗的关键分子靶点，但截至目前，全球范围内尚未有靶向该蛋白的临床治疗药物获批上市，这一现状凸显了该领域药物研发的迫切需求与重要研究价值。

研究目的

开发[177Lu]Lu-XYIMSR-01这种小分子治疗剂CAIX，以评估其治疗恶性胶质瘤的潜力。

研究方法

通过用177Lu标记DOTA-XYIMSR-01合成[177Lu]Lu-XYIMSR-01。体外实验评估了其对U87MG肿瘤细胞的亲和力。将探针通过尾静脉注射至皮下和原位U87MG模型进行微SPECT/CT成像。通过瘤内注射[177Lu]Lu-XYIMSR-01后，在原位模型中评估荷瘤小鼠的生存率，包括未处理对照组及接受替莫唑胺或联合治疗组。

研究结果

纯化后，[177Lu]Lu-XYIMSR-01的放射化学收率为86.47±2.42%，放射化学纯度（RCP）为99%。其在U87MG细胞中的摄取量为3.70±0.57‰AD/105细胞，显著高于HCT116细胞（0.68±0.16‰AD/105细胞，P=0.001）。生物分布研究表明，[177Lu]Lu-XYIMSR-01在U87MG肿瘤中的摄取率为6.19±1.37%ID/g，肿瘤/肌肉比为20.14±3.24。在原位胶质瘤模型中，局部注射联合替莫唑胺显著改善了生存率并抑制了肿瘤生长。

结果表明

[177Lu]Lu-XYIMSR-01是靶向CAIX的有前景治疗分子探针，其与替莫唑胺联用可显著提升恶性胶质瘤的治疗效果。

参考文献：DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.5c00041