(S)-EB-FAPI-B2(CompoundII-11)是一种核素药物标记前体，可以与放射性核素结合，合成放射性药物结合物(RDCs)。RDCs能够特异性靶向生物分子，可用于医学成像或治疗。
研究挑战
靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的分子成像放射性示踪剂在肿瘤诊断中已显示出良好的临床前和临床结果。然而，这些分子的快速清除和肿瘤滞留不足阻碍了它们在癌症治疗中的进一步临床转化。
研究目的
旨在开发一系列白蛋白结合剂截短型伊文思蓝（EB）修饰的FAP靶向放射性示踪剂，并优化其药代动力学（PK）特性以克服现有局限，从而应用于癌症放射性核素治疗。
研究方法
基于FAP抑制剂（FAPI）变体（FAPI-02）合成了一系列具有EB-FAPI-Bn通用结构的化合物，并用177LuCl3进行放射性标记。为验证这些示踪剂在体外的结合亲和力和FAP靶向特异性，进行了U87MG细胞摄取和竞争实验。使用光谱成像和生物分布研究评估了U87MG荷瘤小鼠的临床前PK。选定先导化合物EB-FAPI-B1，并在U87MG荷瘤小鼠中评估了177Lu-EB-FAPI-B1的癌症治疗效果。
研究结果
177Lu-EB-FAPI-B1、B2、B3、B4在PBS（pH 7.4）和生理盐水中至少稳定24小时。EB-FAPI-B1在体外对FAP表现出高结合亲和力（半抑制浓度=16.5 nM），与FAPI-02（半抑制浓度=10.9 nM）相当。通过对177Lu-EB-FAPI-B1、B2、B3、B4四种放射性药物的光谱成像和生物分布研究发现，注射后96小时这些药物在肿瘤部位的聚集和滞留能力显著提升，其中177Lu-EB-FAPI-B1表现出尤为突出的效果。其高肿瘤摄取率与低背景信号的特性使其成为理想候选药物。与生理盐水对照组相比，不同剂量的177Lu-EB-FAPI-B1均显示出显著的肿瘤生长抑制效果。
研究结论
本研究成功合成了多种经EB修饰的FAPI-02相关放射性药物，并完成了全面评估。体外和体内实验均证实其具有高结合亲和力和FAP靶向特异性。相较于未修饰的FAPI-02，EB-FAPI-B1展现出更显著的肿瘤摄取和滞留能力。在U87MG肿瘤模型中，177Lu-EB-FAPI-B1表现出卓越的肿瘤抑制效果且副作用可忽略不计，这表明该药物具有良好的临床应用转化潜力。
参考文献：DOI: 10.7150/thno.68182
