[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1表现出快速的肾脏清除动力学，从而在治疗相关的时间范围内显示出优异的肿瘤与器官比值

研究背景

放射性杂交PSMA靶向配体（rhPSMA）已被引入作为治疗诊断应用的新平台。在为放射性配体治疗开发的各种rhPSMA配体中，两种立体异构体[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1和-10.2已被合成并在临床前实验中初步表征，旨在提供优化的人血清白蛋白结合谱、减少电荷从而加速肾脏排泄，以及不受影响甚至改善的肿瘤摄取。

研究方法

由于这两种异构体在注射后24小时在荷瘤小鼠中表现出相似的体外特性和肿瘤摄取，为了确定放射性配体治疗中具有最有利药代动力学的异构体，对荷瘤小鼠和健康小鼠进行了深入的生物分布和剂量学研究。

研究结果

rhPSMA-10.1和-10.2按照其他基于 DOTA 的 PSMA 配体的既定程序用镥-177标记，并在所有缓冲液和人血清中显示出高且相当的稳定性（>97%，24小时）。生物分布研究表明，从血液池（1小时 0.3–0.6%ID/g）和其他背景组织中清除速度较快，48小时内即可完成。在肾脏中发现了显著差异，其中[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1与[177Lu]Lu-rhPSMA-10.2相比，初始摄取值低1.5倍，1小时和24小时的摄取值分别低9倍。肿瘤摄取量在24小时内对两种异构体相当，且在24小时后仍保持在 8.6–11.6%ID/g 范围内。[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1和[177Lu]Lu-rhPSMA-10.2在168小时内分别维持在2.2±0.8和 4.1±1.4%ID/g 的水平。

研究结论

临床前数据表明，[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1在 PSMA 靶向放射性配体治疗中的生物分布和剂量学特征优于[177Lu]Lu-rhPSMA-10.2。[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1表现出快速的肾脏清除动力学，从而在治疗相关的时间范围内显示出优异的肿瘤与器官比值。同时，[177Lu]Lu-rhPSMA-10.1目前正在mCRPC患者（NCT05413850）和高风险患者中进行I/II期临床研究。

177Lu-rhPSMA-10.1的器官与肿瘤剂量测定：一项1期研究结果

结果

共入组13例患者并接受了177Lu-rhPSMA-10.1治疗：3例接受5.55 GBq/周期，10例接受7.40 GBq/周期。总共有34个周期的剂量测定数据可用于分析。在所有患者和周期中，肾脏的平均吸收剂量为0.299 Gy/GBq（标准差：0.10），唾液腺为0.130 Gy/GBq（标准差：0.08），骨髓为0.011 Gy/GBq（标准差：0.02）；各周期间的估计值保持一致。其他器官的吸收剂量与先前报道的其他PSMA RLT数值一致。累积吸收剂量远低于外照射放疗所采用的限值。177Lu-rhPSMA-10.1从血液中快速清除，平均有效半衰期为2.2小时（标准差：0.5）。对于基于活度的肿瘤剂量测定，在第1周期后共分析了36个病灶；包括骨病灶和淋巴结病灶。肿瘤平均吸收剂量为8.9 Gy/GBq（范围：2.3–25.7），导致肿瘤与肾脏比率和肿瘤与唾液腺比率分别为32和73。基于解剖学剂量测定法对57个病灶的肿瘤剂量估计值较低， 导致肿瘤与肾脏比率和肿瘤与唾液腺比率分别为9和19。两种方法共有18个病灶。肿瘤吸收剂量随每个治疗周期而下降。

结论

与正常器官相比，177Lu-rhPSMA-10.1向肿瘤递送了高辐射剂量，该数据集表明其与先前报道的第一代PSMA靶向RLT数值相比具有改善的治疗指数。重要的是，肿瘤选择和勾画方法对报告的肿瘤剂量有显著影响，应致力于实现跨试验方法的标准化。观察到的正常器官吸收剂量将允许施用高累积治疗活度。肿瘤吸收剂量随后续周期下降提示固定给药方案可能并非PSMA RLT的最佳选择；通过在早期周期施用更高比例的放射性活度，可以实现更高的累积肿瘤吸收剂量。这对177Lu-rhPSMA-10.1疗效和安全性的影响将在2期研究中探索。

参考文献：DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b00283