AZD2389是一种强效具有口服活性的FAP抑制剂。AZD2389可用于研究代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎。

专利WO2022/130270, 2022, A1报道了此类化合物和盐在治疗或预防脯氨酰内肽酶肌纤维活化蛋白(FAP)介导的疾病中的应用

纤维化程度与代谢功能障碍相关性脂肪性肝病的肝脏相关结局及死亡率密切相关。成纤维细胞活化蛋白属于丝氨酸蛋白酶家族，与该家族中的脯氨酰寡肽酶、二肽基肽酶-4、DPP7、DPP8及DPP9属于同一类。在纤维化肝脏中，随着病理性成纤维细胞的增多，FAP的表达水平也会上升；这种蛋白可能通过切割多种调节细胞外基质更新与代谢的蛋白质来促进纤维化进程，这些蛋白质包括胶原蛋白、α2-抗纤溶酶以及成纤维细胞生长因子21。由于人类与小鼠体内的FAP底物在物种间并不存在保守性，因此难以利用小鼠模型来评估FAP抑制剂的药理作用。

本文介绍了一种高效口服小分子FAP抑制剂AZD2389的发现过程。研发工作重点在于优化该抑制剂的活性及其生物利用度，尤其是改善其渗透性与外排特性。在筛选过程中，区分该抑制剂与其他丝氨酸蛋白酶家族成员的选择性也是一个关键因素。为了探讨AZD2389的治疗潜力，研究人员在食用特定饮食导致脂肪性肝病、且经活检确认的恒河猴身上进行了实验。实验中，25只猴子接受了AZD2389治疗，20只猴子则接受了安慰剂治疗，治疗持续29周。在整个研究期间，研究人员持续监测了FAP的活性、药物在体内的暴露量、α2-抗纤溶酶的水平、FGF21的含量，以及动物的安全状况和代谢指标。研究人员还对比了同一动物在治疗前后的组织学变化，并由专业病理学家根据NASH CRN评分标准对结果进行了评估。实验结果表明，FAP抑制作用能够增加体内α2-抗纤溶酶的浓度，同时改善非酒精性脂肪肝病的活动度评分及组织学上的纤维化程度。此外，AZD2389在恒河猴体内具有良好的耐受性，未出现任何明显的安全问题。

目前，AZD2389正处于一期临床试验阶段。 

参考文献：WO2022/130270, 2022, A1AZD2389, a first in class candidate drug for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis.