DOTAGA-FAP-2286-ALB 是一种选择性成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 抑制剂

DOTAGA-FAP-2286-ALB 是 Rofapitide tetraxetan (HY-147057) 的衍生物。DOTAGA-FAP-2286-ALB 是一种选择性成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 抑制剂，IC50 值为 67.5 nM。DOTAGA-FAP-2286-ALB 通过白蛋白相互作用增强肿瘤滞留，延长血液循环，改善放射性金属复合物稳定性 (如 111In 和 225Ac)。DOTAGA-FAP-2286-ALB 有望用于 FAP 阳性实体瘤的放射性核素治疗 (TRT) 研究。

成纤维细胞活化蛋白（FAP）是用于癌症诊断与治疗中靶向肿瘤药物的理想生物标志物。FAP-2286能够在表达FAP的肿瘤中滞留，因此被认为是一种具有良好前景的FAP靶向放射性配体。

在本研究中，研究人员致力于开发一种比FAP-2286具有更强肿瘤滞留能力的FAP-2286衍生物。我们通过用2-(4,7,10-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)戊二酸（DOTAGA）取代DO3A，并引入白蛋白结合基团，分别制备出了DOTAGA-FAP-2286和DOTAGA-FAP-2286-ALB两种化合物。这两种化合物均成功被111In标记。与[111In]In-DOTAGA-FAP-2286相比，[111In]In-DOTAGA-FAP-2286-ALB在小鼠血浆中的稳定性更高。在细胞竞争结合实验中，In-DOTAGA-FAP-2286-ALB的FAP结合亲和力优于In-DOTAGA-FAP-2286。在白蛋白结合实验中，[111In]In-DOTAGA-FAP-2286-ALB在含有白蛋白的溶液中表现出较高的结合率。生物分布实验结果显示，[111In]In-DOTAGA-FAP-2286-ALB在肿瘤中的滞留能力显著增强，进而提高了[225Ac]Ac-DOTAGA-FAP-2286-ALB的肿瘤滞留量预测值。这些结果表明，在FAP-2286中引入白蛋白结合基团具有显著的优势。 

参考文献：DOI: 10.1021/acsmedchemlett.4c00630