膜型基质金属蛋白酶1（MT1-MMP）作为一类重要的跨膜蛋白水解酶，在多种恶性肿瘤（胰腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌、骨肉瘤和结直肠癌）中高度表达，其表达强度与肿瘤侵袭性以及患者预后密切相关，因而成为分子影像学中极具潜力的靶点。

因此，评估MT1-MMP在肿瘤中的表达水平至关重要。研究人员设计并合成了靶向MT1-MMP的[68Ga]Ga-DOTA-BT1718，通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描监测恶性肿瘤中MT1-MMP的表达水平。

结果表明，[68Ga]Ga-DOTA-BT1718在MT1-MMP高表达的HT1080、Capan2和U87MG肿瘤中表现出高摄取。相比之下，在MT1-MMP低表达的A549肿瘤中，其摄取量较低。值得注意的是，这一差异具有显著性（p<0.05）。初步临床转化结果表明，[68Ga]Ga-DOTA-BT1718在胰腺癌和胶质瘤患者中表现出显著摄取，显示出其在临床应用中的巨大潜力。

[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-BT1718是一种基于双环肽（BT1718）、经DOTA螯合⁶⁸Ga构建的新型PET探针。该示踪剂在放射化学性能方面表现优异，标记后放射化学纯度＞99%，放射化学产率＞80%，且最高比活度可达10 MBq/μg。在稳定性评估中，该探针在体外各种介质（如NS、PBS和FBS）中孵育3小时后，仍能保持在95%以上的放射化学纯度；在体内稳定性亦表现良好，在血液中，30分钟和1小时时的稳定性分别为98.85±0.23%和95.07±0.15%；在尿液中，30分钟、1小时和2小时时的稳定性分别为99.47±0.11%、98.72±0.10%和96.93±0.25%。此外，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-BT1718的分配系数对数（logP）为-3.02，表明该探针具有强亲水性，有助于通过泌尿系统快速清除，从而降低本底信号干扰。

细胞实验证实

[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-BT1718在MT1-MMP高表达的HT1080、Capan2和U87MG细胞中表现出显著高于低表达A549细胞的摄取率与内化率（30分钟摄取率分别为18.78±0.45、11.77±0.69、17.11±0.28 vs 3.78±0.14 %AD/10⁶细胞）。该摄取可被过量未标记DOTA-BT1718有效阻断（1小时摄取率降至0.95±0.13、1.54±0.15、1.52±0.11 %AD/10⁶细胞），证明其结合具有高度特异性。亲和力测试显示其对MT1-MMP的半数抑制浓度达9.084±1.04 nM，具备纳摩尔级别超高亲和力。荷瘤小鼠肿瘤组织的免疫荧光分析进一步验证，MT1-MMP在HT1080、Capan2和U87MG肿瘤组织中高表达，而在A549组织中低表达，该蛋白表达谱与细胞水平的摄取特性完全一致，共同确立了该探针卓越的靶向能力。

在荷瘤小鼠模型中

该探针表现出优异的药物动力学特性，其血液清除迅速，消除半衰期约10min，主要通过泌尿系统排出。Micro-PET/CT成像证实，[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-BT1718能在注射后30分钟清晰显影MT1-MMP高表达的肿瘤（如HT1080、Capan2和U87MG），且显影可持续至4小时，而在低表达MT1-MMP的A549肿瘤中摄取显著较低。生物分布定量分析进一步验证了这一靶向特异性：在HT1080、Capan2、U87MG和A549肿瘤中的摄取值（%ID/g）分别为8.38±2.13、5.11±0.21、3.95±0.16和1.22±0.23，并且均呈现出高的肿瘤/肌肉、肿瘤/血液及肿瘤/肝脏比值。关键的体内阻断实验表明，预先注射过量未标记DOTA-BT1718可完全抑制HT1080肿瘤对探针的摄取。最后，免疫组化分析确认MT1-MMP蛋白在HT1080、Capan2和U87MG肿瘤组织中高表达，而在A549组织中低表达，该结果与体内成像及生物分布数据高度一致，共同证明了[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-BT1718卓越的体内靶向性能与诊断潜力。

初步临床转化研究结果显示

给胰腺癌和胶质瘤患者0.05 mCi/kg剂量的[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-BT1718后，该探针在体内通过泌尿系统有效清除，展现出良好的药代动力学特性。在注射后40分钟采集PET影像，胶质瘤与胰腺癌原发病灶均获得清晰显影，其最大标准摄取值（SUVmax）：4.3和6.6。尤其在胰腺癌患者中，肿瘤与正常组织对比显著：病灶SUVmax为6.6，而心脏、肝脏、脾脏、肌肉等关键本底组织的SUVmax均低于2.31，脑组织背景更是低至0.14，形成优异的肿瘤/本底比值。这些数据共同证实，该双环肽分子探针在临床应用中具备可靠的MT1-MMP靶向能力、突出的成像对比度及理想的药代动力学特征。

参考文献：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01304