DOTAMTATE 是一种生长抑素类似物。212Pb 标记的 DOTAMTATE 有望用于生长抑素受体阳性的神经内分泌肿瘤的研究。
生长抑素类似物作为治疗生长抑素受体过度表达肿瘤的药物已研究多年；特别是奥曲肽（TATE）和奥曲肽（TOC）。目前，这些类似物与β或γ核素结合的几种版本被用作成像剂，用于神经内分泌肿瘤患者的肽受体放射性核素治疗（PRRT），或正在临床前和临床环境中探索。
研究人员的研究描述了212Pb-多胺酸盐，即奥曲肽类似物，与α发射体母体212Pb联合使用的情况。临床前研究表明，212Pb-DOTAMTATE在注射后24小时内对肿瘤的靶向性超过20%ID/g。加入肾脏保护剂，包括L-赖氨酸和L-精氨酸，可减少药物在肾脏中的积聚；而在螯合混合物中加入抗坏血酸可减少药物产物的氧化。212Pb-DOTAMTATE显示出良好的毒性特征，单次注射20µCi显示100%的生存率，且在分三次注射15µCi的小剂量下，累积剂量高达45µCi时无毒性。在初步疗效研究中，单次10µCi的212Pb-DOTAMTATE使平均生存期延长2.4倍。通过给予三个212Pb-DOTAMTATE治疗周期并缩短注射间隔至两周，疗效得到增强。进一步通过添加化疗增敏剂5-氟尿嘧啶，与三个周期的10µCi212Pb-DOTAMTATE联合使用，疗效得到优化。这些条件使得79%的动物在31周研究结束时无肿瘤表明单独使用212Pb-DOTAMTATE或与化疗药物联合使用可能具有积极的临床意义。
研究结果
体外数据：212Pb-DOTAMTATE与表达SSTR2的AR42J细胞的体外结合研究表明，其解离常数为12.9nM，这与其他研究结果一致，这些研究考察了奥曲肽与表达生长抑素的细胞系的结合。此外，细胞毒性试验显示212Pb-多胺酸盐对AR42J细胞具有剂量依赖性的细胞毒性效应，在800nCi/mL时观察到完全死亡，而在 12.5nCi/mL 至25nCi/mL之间观察到50%的存活率。仅使用212Pb-螯合物的阴性对照未显示剂量依赖性的细胞毒性效应，存活率范围为47%至156%。
生物分布研究:所有研究均在雌性小鼠中进行，因为生物分布研究表明雄性和雌性小鼠在器官摄取方面没有显著差异，文献也指出雌性小鼠可能对毒性更敏感，可能是两性中最糟糕的情况。当动物注射单剂量 5µCi 212Pb-DOTAMTATE时，给药后一小时平均肿瘤摄取量超过20% ID/g，并在给药后4小时和24小时内保持恒定。胰腺和肾脏是非靶器官中非靶摄取量最高的两个器官，但这些器官在注射后24小时也显示出显著减少的积累。进一步检查AR42J肿瘤中212Pb-DOTAMTATE的分布时，在体积不超过1500mm³的肿瘤中未观察到肿瘤体积与肿瘤摄取量之间的相关性，且经212Pb-DOTAMTATE处理的肿瘤α成像显示在所有不超过1500mm³的肿瘤大小中药物分布均匀。通过生物分布研究还检测了三种特定活性：4.1ng、22ng或110ng/ 10µCi。迄今为止，212Pb-DOTAMTATE研究中主要使用的是4.1ng（2. 4µCi /ng）的 10μCi ，但特定活性的降低似乎对肿瘤摄取量没有显著影响。这表明即使在比这些研究中主要使用的特异性活性低25倍以上的条件下，受体饱和现象并未发生。
减少212Pb-多胺酸盐在肾脏中的滞留：由于肾保护剂常与靶向放射治疗联合使用以减少肾毒性，因此几种肾保护剂和利尿剂与212Pb-多胺酸盐的联合使用效果通过生物分布研究进行了测试。在给药后1小时，所有五种氨基酸组合/浓度版本均能显著减少212Pb-多胺酸盐在肾脏（p=<0.0001）中的摄取。在肿瘤荷瘤小鼠中进行的更高水平L-赖氨酸的额外研究显示，在三个时间点上，虽然肾脏摄取减少，但对肿瘤中药物的积累没有影响。
增强212Pb-DOTAMTATE结合的稳定性:通过抗坏血酸氧化多塔酸肽，特别是色氨酸残基的吲哚环上的氧化反应，已被证明当肽段用放射性同位素标记时会发生，并且可以通过添加抗坏血酸来最小化。在研究中，当药物制备后未立即使用时，也观察到了DOTAMTATE的氧化形式，但尚不清楚这种氧化是否影响药物与其 SSTR 靶点的结合。为了测试氧化的多塔酸盐是否影响整体药物结合，在AR42J荷瘤小鼠中进行了生物分布研究。在螯合反应期间有或没有抗坏血酸存在的212Pb -DOTAMTATE被放置过夜（以获得最坏情况），并在生物分布研究前通过Radio- HPLC 确认次日的氧化情况。与无抗坏血酸的配方（注射后24小时ID/g 10%）相比，在螯合反应期间有或没有抗坏血酸存在时，药物在1、4和24小时与肿瘤的结合显著增强（注射后24小时ID/g 33%），这表明 氧化对药物产生了负面影响，但可以通过添加抗氧化剂来最小化。
参考文献：DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1103
