目的：尽管基于177Lu的癌症放射治疗取得了进展，但其对难治性冷肿瘤的疗效仍然有限。靶向肽-放射性核素偶联物（PRCs）与免疫疗法相结合，正成为一种有前景的诊疗策略，以最大限度地提高抗肿瘤效果。

方法：通过噬菌体筛选鉴定出环肽CEMJ4，并将其与DOTA偶联，用68Ga标记用于诊断成像，用177Lu标记用于癌症治疗。通过体外细胞实验、体内PET/CT成像和生物分布评估其成药性。此外，在B16F10荷瘤小鼠中评估了177Lu-DOTA-CEMJ4与造血祖细胞激酶1抑制剂（HPK1i）联合使用的可行性，重点关注抗肿瘤免疫反应和肿瘤生长情况。

结果：CEMJ4对人促红细胞生成素产生肝细胞受体A2（EphA2；KD=0.3±0.2微摩尔）表现出高亲和力，EphA2是在多种实体瘤中过度表达的治疗靶点。放射性标记的68Ga/177Lu-DOTA-CEMJ4特异性地与表达EphA2的B16F10细胞和肿瘤模型结合，有效抑制肿瘤生长。值得注意的是，177Lu引起的T细胞免疫毒性可通过HPK1i逆转，HPK1i调节了T细胞功能障碍。将177Lu-DOTA-CEMJ4与HPK1i联合使用显著降低了肿瘤负荷，并增加了肿瘤浸润的CD4+T细胞、CD8+T细胞和M1巨噬细胞。

结论：本研究确定CEMJ4是一种有前景的肿瘤靶向放射性核素递送肽配体，并强调放射性核素治疗与免疫治疗相结合在诊疗一体化中的临床潜力，以提高治疗的精准性和疗效。

参考文献：doi.org/10.1007/s13402-025-01105-1