BQ7876是一种靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)的含有DOTA螯合剂的探针。BQ7876通过被放射性核素标记(177Lu)后靶向结合 PASM，来同时发挥放射性核素成像和破坏肿瘤细胞的功能。BQ7876有望用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)领域的研究。BQ7876可用于放射性核素偶联药物(RDC)的合成/研究。

简介：前列腺特异性膜抗原（PSMA）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中高表达，是公认的治疗靶点。PSMA靶向诊疗剂在患者管理中得到广泛应用，并已显示出对mCRPC患者的治疗效果有所改善。此前，我们通过计算机建模优化了一种基于脲的探针，用于体内PSMA表达的放射性核素可视化。为了开发一种同样适用于放射性核素成像和治疗的靶向剂，设计了含DOTA配体的化合物（BQ7876）。本研究旨在验证假设，即177Lu标记的BQ7876具有潜在的靶点结合和生物分布特性，使其可用于放射治疗。

方法：合成BQ7876并用Lu-177进行标记。评估了[177Lu]Lu-BQ7876对表达PSMA的PC3-pip细胞的特异性和亲和力，并研究了其与细胞结合后的处理情况。在小鼠体内进行了动物实验，以评估其体内分布、靶向特异性和剂量学。同时对[177Lu]Lu-PSMA-617进行了评估以作对比。

结果：BQ7876用Lu-177标记，放射化学产率＞99%。在抗原饱和条件以及PSMA阴性的PC-3肿瘤中进行的体外和体内测试表明，其与PSMA的结合具有特异性。[177Lu]Lu-BQ7876与活细胞的结合特点是快速结合，而解离则包括快速和缓慢两个阶段，亲和力分别为KD1=3.8nM和KD2=25nM。天然Lu-BQ7876的半最大抑制浓度为59nM，与天然Lu-PSMA-617相同。[177Lu]Lu-BQ7876在细胞内的处理过程伴随着缓慢的内化。[177Lu]Lu-BQ7876从血液和正常组织中清除迅速。注射后肾脏的初始摄取升高，但很快下降，到注射后3小时，肾脏摄取（13±3%ID/g）与肿瘤摄取（9±3%ID/g）无显著差异。肿瘤摄取在1至3小时内保持稳定，随后缓慢下降。吸收剂量最高的是肾脏，其次是腹部的器官和组织。

讨论：在小鼠体内进行的生物分布研究表明，[177Lu]Lu-BQ7876的靶向特性并不逊于[177Lu]Lu-PSMA-617，但也没有任何决定性的优势。

参考文献：DOI: 10.3389/fonc.2023.1221103