聚乙二醇化脂质体能够将抗癌药物递送至脑肿瘤，并实现增强的渗透性和滞留效应。髓样细胞上表达的触发受体2（TREM2）是胶质瘤精准治疗的出色生物标志物。本研究旨在设计与TREM2目标肽偶联的聚乙二醇化纳米脂质体阿霉素（PLD），用于胶质瘤靶向治疗。特定肽段是通过罗塞塔肽衍生协议设计的。使用薛定谔的肽特异性版本的Glide进行分子对接。设计并制备了修饰肽段的PLD（肽段-PLD）。通过细胞周期、细胞凋亡、细胞侵袭和迁移、细胞活力以及集落形成实验来分析胶质瘤细胞功能。在颅内U87-MG细胞原位胶质瘤模型中验证了肽段-PLD的抗肿瘤效果。靶向肽段HLRKLRKR和LRKLRLRL对TREM2显示出特异性亲和力，并在U87-MG细胞中具有更好的细胞摄取。经过肽段修饰的PLD表现出稳定的阿霉素负载量、较小的尺寸（<60纳米）以及在小鼠大脑中的富集。肽-PLD治疗抑制了U87-MG细胞中的Akt/GSK3β/β-连环蛋白通路，从而抑制了细胞侵袭、迁移和集落形成能力。与PLD相比，PLD的肽修饰对胶质瘤的发展抑制效果更佳。总体而言，成功设计出了TREM2靶向肽，肽-PLD成为胶质瘤靶向治疗的高效药物递送载体。

单字母 H2N-HLRKLRKR-OH

多字母 H2N-His-Leu-Arg-Lys-Leu-Arg-Lys-Arg-OH

氨基酸个数 8

分子式 C48H91N21O9

单字母 H2N-LRKLRLRL-OH

多字母 H2N-Leu-Arg-Lys-Leu-Arg-Leu-Arg-Leu-OH

氨基酸个数 8

分子式 C48H94N18O9

聚乙二醇化纳米脂质体阿霉素(PLD)与靶向TREM2的肽HLR和LRK(肽-PLD)偶联，用于胶质瘤靶向治疗。肽-PLD抑制了U87-MG细胞中的Akt/GSK3β/β-catenin通路，并且比PLD表现出更好的胶质瘤发展抑制效果。成功设计了靶向TREM2的肽，肽-PLD可作为胶质瘤靶向治疗的有效药物递送载体。

本研究首次证实了TREM2通过Akt/GSK3β/β-catenin通路调控U87-MG细胞增殖和凋亡。此外，成功设计了特异性肽段（HLRKLRKR和LRKLRLRL），并在共培养实验中证实了它们对TREM2的高亲和力。此外，通过显微正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）和体内荧光成像验证了它们对胶质瘤的靶向性。此外，还设计并制备了与这些肽段偶联的聚乙二醇化纳米脂质体多西环素（PLD）。该方法在小鼠U87-MG细胞原位移植瘤模型中显示出显著的治疗效果。因此，本研究证明了靶向TREM2的肽段修饰PLD具有潜在的靶向治疗作用，从而为胶质瘤的治疗提供了新的思路。

结论：成功设计了两种靶向TREM2的新型多肽，并构建制备了与这些多肽偶联的聚乙二醇化PLD。PLD的多肽修饰通过抑制Akt/GSK3β/β-catenin通路抑制U87-MG细胞存活，且抑制胶质瘤发展的效果优于PLD（图 8E）。因此，TREM2在胶质瘤靶向治疗中具有应用潜力，而TREM2特异性多肽修饰的PLD有望成为胶质瘤靶向治疗的高效药物递送载体。

参考文献：doi.org/10.1002/adhm.202403096