针对病理生理器官的主动靶向和递送对于增加治疗药物或成像剂的特异性积累以及避免全身副作用至关重要。我们最近开发了一组针对人类和啮齿动物低密度脂蛋白受体（LDLR）的新肽配体，LDLR是一种具有高摄取活性且在多种正常或病理组织中局部富集的有吸引力的细胞表面受体（Malcor等人，《药物化学杂志》2012年，55（5），2227）。对15个氨基酸的全天然氨基酸化合物1/VH411（DSGL[CMPRLRGC]cDPR）进行初步化学优化以及构效关系（SAR）研究，得到了环状8个氨基酸的类似物化合物22/VH445（[cMPRLRGC]c），其与人LDLR的结合常数（KD）为76nM，体外血液半衰期约为3小时。进一步引入非天然氨基酸，得到了化合物60/VH4106（[(d)-"Pen"M"Thz"RLRGC]c），其结合常数（KD）值最高，为9nM。然而，这种类似物的体外血液半衰期最短，约为1.9小时。在本研究中，我们设计了一组新的肽类似物，即VH4127至VH4131，其生物学特性进一步得到改善。对先前和新设计的类似物与人低密度脂蛋白受体（hLDLR）结合动力学的详细分析表明，后者均表现出非常高的结合速率常数（在106s-1·M-1范围内），解离速率常数则在10-2s-1至10-1s-1范围内变化。此外，所有这些新类似物在体外的血浆半衰期均有所增加，VH4129和VH4131分别达到约7小时和10小时。有趣的是，我们通过使用VH445和最平衡的优化类似物VH4127（[cM"Thz"RLRG"Pen"]c）进行基于细胞的实验，其KD值为18nM，血浆半衰期约为4.3小时，证明其较高的结合速率常数与细胞表面与hLDLR的结合程度以及内吞潜力的显著增加相关。最后，向野生型或ldlr-/-小鼠静脉注射氚放射标记的3H-VH4127确认了其在体内对LDLR的主动靶向作用。总的来说，本研究扩展了我们之前的工作，朝着多样化且具有体内验证的LDLR靶向潜力的肽载体组合迈进。

参考文献：doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00687