III型转化生长因子β受体（TGFBR3）在结肠、乳腺癌和前列腺癌细胞中表达上调，并在这些癌症的发生发展中发挥重要作用，因此TGFBR3有可能被开发为肿瘤治疗的新靶点，但目前尚无这方面的研究报道。本研究通过与TGFBR3的配体之一骨形态发生蛋白4（BMP4）的分子结构对接分析和序列电荷特性分析，对BMP4的结构进行了分析，并鉴定出一个具有功能的肿瘤靶向穿透肽T3BP。荧光标记实验结果表明，T3BP能够靶向并高效进入TGFBR3高表达的肿瘤细胞，尤其是A549细胞。当通过RNA干扰技术敲低肿瘤细胞（HeLa）表面TGFBR3的表达时，T3BP的高效递送效率相应降低40%，表明该递送依赖于TGFBR3。天花粉蛋白（TCS，一种植物来源的核糖体失活蛋白）与T3BP融合可增强融合蛋白对A549细胞的抑制活性，较单独使用TCS增强200倍以上。这些结果表明，T3BP作为一种新型靶向肽，能够高效结合TGFBR3，可用于TGFBR3高表达肿瘤的靶向治疗。本研究丰富了肿瘤靶向肽的供应，为TGFBR3高表达肿瘤的治疗提供了一种新的潜在应用选择。

转化生长因子β（TGF-β）家族是动物细胞中高度保守的蛋白质。抑制TGF-β家族信号传导可导致胚胎生长发育异常，而增强TGF-β家族信号传导则可引起细胞增殖、凋亡和血管生成。TGF-β具有抑癌和促癌的双重作用，它诱导癌前细胞凋亡，抑制癌细胞增殖。然而，当肿瘤发展到晚期，肿瘤细胞可以抑制TGF-β通路或对TGF-β产生抗性，TGF-β促进肿瘤细胞发生TMT，增强浸润和转移。

TGF-β受体（TGFBR，包括TGFBR1、TGFBR2和TGFBR3）是TGF-β超家族的核心受体，在调控TGF-β信号转导中起重要作用。TGFBR1是TGF-β信号传导的中心，能够将细胞外刺激传递至下游信号通路。TGFBR2是一种直接与TGF-β因子结合的受体，并作为守门人激活TGF-β下游信号通路。 TGFBR3，又称β-蛋白聚糖，属于细胞表面的硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG），是三种受体中表达水平最高的。与TGFBR1或TGFBR2不同，TGFBR3没有激酶活性，但它能与多种TGF-β因子高亲和力结合，并促进配体与TGFBR2结合。 TGFBR3最重要的作用是作为TGF-β超家族的辅助受体，能够直接与TGF-β超家族中的配体结合，包括TGF-β、抑制素、骨形态发生蛋白(BMP)、GDF-5，在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用。

在结肠癌中，TGFBR3的翻译水平显著升高，能够增强结肠癌细胞的迁移和贴壁依赖性生长。在人间充质样三阴性乳腺肿瘤及代表性细胞系中，TGFBR3表达增高，并与整合素α2结合，促进三阴性乳腺癌细胞的迁移和侵袭。此外，乳腺癌、前列腺癌、胶质瘤的进展与TGF-β及其他TGF-β超家族配体（如BMP）表达增高有关，这些配体可能影响癌细胞和基质，促进癌症进展。由于TGFBR3在各类肿瘤的发生发展中起着重要作用，因此TGFBR3可能成为肿瘤治疗的潜在靶点。

本研究选取BMP4肝素结合结构域（命名为T3BP）的部分序列，鉴定其靶向结合TGFBR3高表达细胞的能力，探索该新型靶向肽在抗肿瘤治疗中的应用。实验结果表明，T3BP对TGFBR3高表达细胞具有差异化的靶向结合能力，并能高效地跨细胞膜递送药物，可用于肿瘤的靶向治疗。

名称：T3BP

单字母 H2N-TRRRRAKRSPKHHSQRARKKNKNCRRHS-OH

多字母 H2N-Thr-Arg-Arg-Arg-Arg-Ala-Lys-Arg-Ser-Pro-Lys-His-His-Ser-Gln-Arg-Ala-Arg-Lys-Lys-Asn-Lys-Asn-Cys-Arg-Arg-His-Ser-OH

氨基酸个数 28

分子式 C142H255N69O36S1

平均分子量(MW) 3537.05

T3BP靶向TGFBR3进入细胞，且其细胞穿透效果优于TAT，T3BP选择性增强药物对TGFBR3高表达细胞的细胞毒性。TCS-T3BP增强TCS在TGFBR3高表达细胞中的凋亡能力。

本研究基于计算机建模结构预测及对接分析数据，筛选出TGFBR3天然配体BMP4中与受体结合的高碱性氨基酸序列，鉴定为新型靶向肽T3BP。该肽能够靶向TGFBR3高表达的肿瘤细胞，有效地携带大分子药物进入细胞发挥药物效应。本研究为TGFBR3高表达肿瘤的治疗提供了一种新型的蛋白质药物递送工具。

参考文献：doi.org/10.1111/cbdd.14333