本研究旨在通过结合前沿方法来弥合这一差距，创建一种基于肽的蛋白质降解剂（PROTAC）药物开发新范式。文章利用ProteinMPNN和RFdiffusion识别了雄激素受体（AR）和冯·希佩尔-林道（VHL）的结合肽，随后使用Alphafold2-multimer和ZDOCK进行计算建模，以预测空间相互关系。实验验证证实了所设计肽与AR和VHL的结合能力。将经皮微针贴片技术无缝集成，用于雄激素性脱发治疗的肽PROTAC药物递送。总之，文章的方法为生成肽PROTAC提供了一种通用方法，并为雄激素性脱发潜在治疗药物的设计提供了实际应用。这展示了跨学科方法在推进药物开发和个性化医疗方面的潜力。

PROTAC药物包含三个关键组成部分：靶蛋白结合片段、E3酶结合模块和连接体部分。在本项目中，文章创新性地融合了ProteinMPNN、RFdiffusion、AlphaFold2-多聚体和ZDOCK，构建了一套通用的肽类PROTAC药物设计方案。文章的方法以雄激素受体(AR)为主要靶点。最初，文章利用ProteinMPNN构建AR和VHL的潜在结合骨架，随后利用RFdiffusion设计结合序列。文章首先针对AR和VHL蛋白进行RFdiffusion生成，并针对每种蛋白分别生成了八种潜在的结合构象。随后，文章利用ProteinMPNN根据已识别的构象筛选和设计了一组新的序列。这些旨在实现与AR和VHL高亲和力和高特异性结合的序列，并使用AlphaFold2的结构评估工具进行了全面的验证和置信度分析。值得注意的是，AlphaFold2-multimer进行的结构分析证实了ProteinMPNN和RFdiffusion联合设计序列的可靠性。这种协同方法成功设计了靶向AR的肽序列SSKLRQLLF和靶向VHL的肽序列YGEGTSSFWL。

名称：雄激素受体AR靶向肽

单字母 H2N-SSKLRQLLF-OH

多字母 H2N-Ser-Ser-Lys-Leu-Arg-Gln-Leu-Leu-Phe-OH

氨基酸个数 9

分子式 C50H86N14O13

平均分子量(MW) 1091.3

参考文献：doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00828