成纤维细胞生长因子1(FGF1)是一种治疗2型糖尿病(T2D)的潜在疗法，且没有低血糖风险。然而，FGF1临床应用的主要障碍是其促有丝分裂活性。文章之前设计了一个FGF1变体（命名为FGF1ΔHBS），通过降低肝素结合能力来调低其促有丝分裂活性。然而，其他值得注意的副作用仍然存在，包括严重的食欲抑制、致病性体重下降和死亡率增加。

在本研究中，文章利用AlphaFold2和PyMOL可视化工具构建了一种新型的FGF1ΔHBS结合物，该结合物通过一种柔性肽连接子与骨骼肌靶向(MT)肽融合，称为MT-FGF1ΔHBS。文章发现MT-FGF1ΔHBS在全身给药后特异性地归巢到骨骼肌组织，并在没有低血糖症的T2D小鼠中诱导强效的降血糖作用。从机制上讲，MT-FGF1ΔHBS通过激活AMPK来促进骨骼肌细胞中GLUT4的表达和易位，从而引发降血糖作用。值得注意的是，与天然FGF1ΔHBS相比，MT-FGF1ΔHBS对食物摄入量和体重的影响极小，并且不会在T2D和正常小鼠的主要组织中诱导任何增生，这表明这种肌肉归巢蛋白可能是T2D治疗的有希望的候选药物。文章在本研究中基于计算机辅助结构预测的靶向肽策略可有效应用于将药物输送到功能组织以治疗代谢或其他疾病，从而提高疗效并减少全身脱靶副作用。

名称：骨骼肌靶向肽

单字母 H2N-RRQPPRSISSHP-OH

多字母 H2N-Arg-Arg-Gln-Pro-Pro-Arg-Ser-Ile-Ser-Ser-His-Pro-OH

氨基酸个数 12

分子式 C59H100N24O17

平均分子量(MW) 1417.58

FGF1ΔHBS由于缺乏组织选择性，可在多种组织中不加区分地激活其信号通路，这可能导致毒副作用的发生率增加。目前已有许多成功的靶向药物研究，尤其是抗肿瘤药物。然而，针对特定组织的代谢性疾病药物的研究仍然很少。鉴于此，本研究通过噬菌体展示技术分离了一种骨骼肌靶向肽“RRQPPRSISSHP”。并使用合适长度的柔性肽接头将其与FGF1ΔHBS融合（基于AlphaFold2蛋白质结构预测以及PyMOL可视化工具）。文章的结果表明，该MT肽-FGF1ΔHBS（MT-FGF1ΔHBS）在系统给药后特异性地归巢至骨骼肌组织。更重要的是，MT-FGF1ΔHBS通过增加骨骼肌中的AMPK磷酸化和GLUT4易位，在机制上改善了葡萄糖耐受性，且无明显毒性，这表明MT-FGF1ΔHBS在治疗2型糖尿病方面具有良好的潜力。

参考文献：doi.org/10.1021/acsami.2c18461