最近已有证据表明，脑内皮细胞可通过表达在细胞表面的受体被激活。这一发现已被用于尝试增加血脑屏障的通透性，从而最终提高外周系统中分子的递送效率。图1展示了目前增加血脑屏障通透性的几种方法，这些方法将在后续文献中详细讨论。

1.脑内皮细胞上受体的激活

脑内皮细胞上表达的大多数受体均为G蛋白偶联受体（GPCR）。这些受体的激活可诱导钙离子进入脑内皮细胞，从而可能扩大细胞间的连接间隙，导致外周系统分子渗透性增加。多项研究表明，GPCR的激活可引发F-肌动蛋白的重组，进而引起连接蛋白的结构重塑。例如，腺苷受体的激活已被证实可促使脑内皮细胞中聚合肌动蛋白的形成。此外，多项研究还表明，这种作用会破坏脑内皮细胞的紧密连接，使外周注射的治疗药物更容易进入大脑。研究还发现，这种渗透性的增加是由Rho-GTP酶的激活以及随后肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的活化所介导的。此外，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物雷加德诺生（Regadenoson，商品名Lexiscan，伊利诺伊州北布鲁克：Astellas Pharma US, Inc.）在激活受体信号通路以增加大分子向脑内渗透方面显示出潜力。相反，抑制该受体以及生成腺苷的上游分子（CD73），可能阻止免疫细胞进入大脑。腺苷受体（AR）的激活可抑制多药耐药（MDR）基因（包括P-糖蛋白，P-gp）的表达和活性，从而阻碍抗癌药物进入脑部。这表明，AR的激活可通过启动泛素化过程并促使P-gp迁移至不溶性蛋白组分，进而抑制其表达，导致P-糖蛋白底物表柔比星在脑内的积累增加。因此，这些发现进一步表明，AR的激活可增强旁细胞和跨细胞的通透性。脑内皮细胞还表达神经递质的受体。最近的研究表明，脑内皮细胞上NMDA受体的激活可导致血脑屏障完整性破坏，可能提示该受体的激活介导了通透性的增加。更近期的研究发现，脑内皮细胞中NMDA受体的激活可通过蛋白激酶C（PKC）和Rho-GTPase的介导引发这种通透性增强，后者会下调溶酶体活性功能，并可能增强通过RMT递送方式易被转运分子的通透性。目前尚不清楚是脑内皮细胞中的哪些NMDA受体亚型在影响这些变化，以及这些反应被触发的速度如何。

2 提高药物向大脑递送的载体系统类型

脑内皮细胞可选择性地将分子递送至大脑，这一过程主要通过RMT或CMT实现。多种药物载体，包括脑靶向穿梭系统，利用脑内皮细胞固有的递送机制，结合生物工程技术，将具有高亲和力的配体或分子与靶向受体或载体相结合，从而增强分子向大脑的输送。已有多个成功案例表明，此类方法可有效提高小分子、治疗药物等物质的递送效率，例如与转铁蛋白受体（TfR）相关的脑靶向穿梭系统。本节将介绍多种药物递送系统，并总结近年来在提升这些通路分子递送效率方面取得的进展。图2汇总了以下用于增强药物穿越血脑屏障并进入大脑的系统，具体如下所述。

2.1. 金属纳米颗粒（MNP）

磁性纳米颗粒（MNPs）具有物理性质（如磁响应性和光学活性）和化学性质（如功能化修饰和酶促还原），尽管体积微小，却表现出强大的应用潜力。多年来，MNPs一直作为极具吸引力的生物医学平台受到研究关注，其在多种临床应用中的可能性已探索超过50年。因此，利用MNPs实现血脑屏障穿透，成为未来研究中一个极具前景的方向，重点在于优化其理化特性，以实现靶向脑部治疗药物递送。深入解析与MNPs相关的复杂性及潜在挑战（如毒性问题），将有助于加快对MNPs的研究进程，并推动材料、尺寸和特性的多样化发展。MNPs可由金、银、氧化锌和氧化铁等材料制成。此外，当两种不同金属的MNPs混合，或在MNPs中引入聚合物时，形成的颗粒被称为“两亲性粒子”（Janus粒子），在生物医学应用中展现出高度动态的潜力。通过多种制备方式，这些粒子被认为可作为具备自推进运动能力和双靶向策略的“微型游动器”。在磁性纳米颗粒中，金纳米颗粒（GNPs）表现出较低的免疫毒性和安全的生物分布特性。因此，GNPs正在研究和临床领域被广泛用于治疗诊断、抗癌以及抗病毒用途。

GNPs 可通过配体交换与多种功能基团（如巯基）发生反应，并可修饰上细胞穿透肽、受体结合肽、抗体和 DNA。表1总结了关于MNPs应用及其在各研究中用于血脑屏障穿透的相关策略。此外，由于GNP的直径可通过化学反应控制在1至100纳米之间，因此有望合成出特定尺寸的GNP以实现特定用途。因此，文献中的多项研究表明，其治疗效果、循环时间、生物分布及血脑屏障穿透能力均具有尺寸依赖性。开发安全有效的神经治疗策略至关重要。总体而言，当前的研究旨在深化我们对金属纳米颗粒在神经系统疾病治疗中应用的理解与实践。

2.2. 量子点（QDs）

量子点（QDs）是生物医学领域中新兴的化学-物理纳米颗粒，同时在电气工程行业的纳米半导体领域也日益受到青睐。这些颗粒在紫外光激发后可发出自体荧光，其发射波长则根据颗粒尺寸的不同而变化。由于具备理想的特性，量子点已被应用于生物成像、临床诊断以及光动力疗法（PDT）。在光动力学特性方面，量子点可作为光敏剂，吸收紫外光并产生活性氧物种（ROS），进而激活受体，导致caspase释放，最终诱导细胞凋亡。

量子点（QDs）是生物医学领域中新兴的化学-物理纳米颗粒，同时在电气工程行业的纳米半导体领域也日益受到关注。这些颗粒在紫外光激发后可发出自体荧光，其发射波长则取决于颗粒的尺寸。由于具备理想的特性，量子点已被应用于生物成像、临床诊断以及光动力疗法（PDT）。在光动力学特性方面，量子点可作为光敏剂，吸收紫外光并产生活性氧（ROS），进而激活受体，引发caspase释放，最终诱导细胞凋亡。尽管这一新机制具有重要意义，但ROS可能对哺乳动物细胞造成显著的毒性副作用。因此，必须通过包括分布、循环时间和排泄等在内的临床数据来验证量子点的安全性。与磁性纳米颗粒（MNPs）类似，量子点也常与生物分子和配体进行多种偶联。此外，转铁蛋白也被用于修饰量子点表面。因此，通过体外模型已证实其具有向内皮细胞转运和细胞摄取的能力。

表2列出了多种量子点（QDs）的实例，并对相关研究进行了详细描述。未来针对量子点穿越血脑屏障的研究前景广阔，重点在于优化其独特性质，以实现靶向脑部药物递送。关键考虑因素包括探究毒性及长期影响等潜在挑战，以确保开发出安全有效的治疗应用。总体而言，量子点有望彻底改变神经治疗领域的药物递送和诊断方式。

2.3. 脂质复合材料

脂质复合物因其采用多种天然和合成磷脂的理论而被视为高效的载体。例如，新冠RNA疫苗也是基于脂质复合物制造的，具有生物安全性、RNA封装能力以及隐形特性。细胞外囊泡（EVs）是一类源自细胞的脂质复合物，包含双层脂膜结构，如外泌体、微囊泡和凋亡小体等。EVs在各类细胞间的通讯与信号传导中发挥着关键作用。由于外泌体源自细胞，并可通过表面配体与其他细胞进行交流，因此被广泛视为第三代药物递送平台。值得注意的是，它们能够被细胞内吞，并作为传统药物递送系统的一部分释放信号分子。例如，在靶向胶质瘤肿瘤的研究中，已成功将配体工程化修饰于外泌体表面。

脂质体是一种常见的合成脂质复合物，由多种功能性的磷脂组成。由于脂质体易于合成，多年来一直被作为药物递送系统的平台进行研究。此外，通过可调控的磷脂对脂质体进行修饰，可拓展其与生物分子之间的相互作用。具体而言，已对载有转铁蛋白的脂质体在血脑屏障穿透能力及其后续治疗效果方面进行了评估。

固态脂质纳米粒（SLNs）也是常见脂质复合物的一部分，如脂质体；但因其脂质单层中具有脂质晶体晶格核心，故名称不同。由于与阳离子脂质相互作用，寡核苷酸通常被包载于SLNs中。首个RNA-SLN药物帕提沙仑（Patisiran）已于2018年获得美国FDA批准。此外，兼具亲水性和疏水性的药物均可被包裹，这表明脂质复合物，尤其是SLNs，可能是通用型药物载体的候选材料。在一项以转铁蛋白（Tf）作为脑靶向配体的研究中，体外和体内形成的蛋白质冠层对受体靶向、溶酶体逃逸及血脑屏障（BBB）跨细胞转运均产生显著影响。该研究提示，载脂蛋白（特别是载脂蛋白A-I）可能有助于纳米颗粒穿越血脑屏障，为脑靶向递送系统的开发提供了重要启示。综上所述，我们的结果证实了蛋白质冠层在Tf-NPs穿越血脑屏障过程中的关键作用，为未来脑靶向策略的发展开辟了新途径。此外，目前的研究还涉及利用多种连接子对SLN表面的大量可穿透血脑屏障的肽进行修饰。这种方法拓展了该领域的研究范围。所使用的多样化连接子增加了研究的复杂性，反映出为增强血脑屏障穿透能力而采用的精细策略。这些综合性的努力标志着在推动脑靶向药物递送研究深度与广度方面取得了显著进展。

2.4. 蛋白质纳米颗粒

许多研究人员尝试开发针对脑损伤的新疗法，例如小分子化疗药物和RNA。尽管这些干预手段大多显示出潜力，但如何绕过血脑屏障（BBB），精准靶向疾病或损伤发生的具体脑区，仍是研究者面临的最大难题。人工合成的复合材料在生理条件下（如体内环境）极不稳定，可能引发患者严重的免疫反应，并干扰其他治疗方式，如化疗。因此，基于人类或动物来源的蛋白质纳米颗粒可能是一种有效抑制肿瘤活性的方法。血清白蛋白约占血液血浆成分的55%，已被证实可与跨细胞蛋白相互作用，例如分泌性酸性蛋白（SPARC）以及肿瘤血管周围内皮细胞中的gp60，且富含半胱氨酸。这表明，白蛋白纳米颗粒可在体内长时间存在，而不会与其他血细胞发生相互作用或产生干扰。

脂蛋白是人体内天然存在的纳米颗粒，因其体积小而具有多种优势。此外，通过与载脂蛋白融合，脂蛋白可穿越血脑屏障（BBB）并被递送至大脑。高密度脂蛋白（HDL）已知能够结合淀粉样β蛋白，而该蛋白的聚集是痴呆的典型标志，因此HDL可作为药物递送系统使用。人源H型铁蛋白（HFn）可通过结合转铁蛋白受体1（TfR1）穿越血脑屏障，该受体在内皮细胞中丰富，并且在肿瘤中常被上调。这种相互作用促进了HFn通过内吞作用进入细胞。研究发现，在体外跨细胞转运实验和体内原位胶质瘤模型中，基于HFn的纳米颗粒在穿越血脑屏障后，其对肿瘤的靶向能力翻倍，同时在小鼠模型中观察到肿瘤生长受到抑制。此外，针对多种类型蛋白质纳米颗粒的研究也已开展，相关实例及其穿越血脑屏障的机制已在表3中系统整理。未来关于蛋白质纳米颗粒穿越血脑屏障的研究将聚焦于优化其尺寸和表面特性，以提高药物向大脑的靶向递送效率。解决免疫原性和生物分布等挑战对于确保治疗的安全性和有效性至关重要。这些进展不仅为神经治疗领域的创新药物递送带来了希望，还可能彻底改变神经系统疾病治疗的方式。

2.5. 抗体作为药物

抗体-肽偶联物（APCs）与抗体-药物偶联物（ADCs）类似，但在概念上有所不同。肽被用作靶向癌细胞并穿越血脑屏障（BBB）的工具；而ADCs中所含的药物则作为“货物”用于杀伤肿瘤。ADCs由通过合成连接子共价连接至细胞毒性化学物质的重组单克隆抗体组成，是一种有效的治疗手段。然而，由于血脑屏障的阻碍，针对脑部的治疗受到限制。此外，阿尔茨海默病等神经退行性疾病引发的血脑屏障破坏（如淀粉样蛋白沉积）具有较低的异质性。这类免疫偶联物结合了高细胞毒性的小分子药物（300–1000 Da）的抗肿瘤活性，以及单克隆抗体的高度选择性、稳定性和良好的药代动力学特性。如前所述，在众多穿越血脑屏障的方法中，已有研究采用可轻易与抗体连接的肽类。例如，有研究将源自新冠病毒的肽与抗体连接，以增强其穿越血脑屏障的能力。

RMT 包含多个步骤，由配体与受体结合及内吞作用启动，随后通过细胞内转运和囊泡融合引导至靶向位置。通过 LRP 家族的 RMT 已被应用于治疗脑转移瘤。该受体，尤其是低密度脂蛋白受体相关蛋白 1，在血脑屏障（BBB）表面高度表达，临床前研究表明 Angiopep-2 是这一跨细胞转运过程中的关键促进因子。Angiopep-2 作为一种广为人知的穿越血脑屏障肽段，可与抗体偶联，研究发现偶联了 Angiopep-2 的抗体在小鼠体内能够富集于大脑中。RMT 介导的抗体治疗中最著名的例子之一是基于转铁蛋白受体（TfR）配体的脑部穿梭系统。文献中已介绍多项关于基于 TfR 配体的抗体治疗药物开发、应用及其在增强药物递送效果方面的研究。目前，该系统也被用作研究内体转运通路如何影响抗体治疗药物穿透大脑程度的重要工具之一。根据Villasenor等人最近的研究，该脑部穿梭载体的作用机制可能是通过调控内体分选小管实现的，这种调控可选择性地允许治疗性穿梭载体进入，而这一过程此前尚未被探索。

这种脑部穿梭系统最近的一项应用是将特异性针对TREM2的抗体治疗药物整合其中。在阿尔茨海默病（AD）中，TREM2是一种存在于小胶质细胞上的受体，通过调节免疫反应并促进β-淀粉样蛋白斑块的清除而发挥关键作用。TREM2基因的突变与阿尔茨海默病风险增加相关，凸显了其在神经炎症调控中的重要性。探索TREM2的作用机制可能为开发新型AD疗法提供有前景的方向。该研究介绍了ATV:TREM2，这是一种高亲和力抗体，可激活人源TREM2，并具有单价转铁蛋白受体（TfR）结合位点，以实现经血脑屏障的跨细胞转运。在小鼠外周给药后，ATV:TREM2相较于标准抗TREM2抗体表现出更强的大脑分布能力和信号传导效果。在诱导多能干细胞来源的小胶质细胞及阿尔茨海默病小鼠模型中，ATV:TREM2有望促进小胶质细胞增殖、改善线粒体代谢并增强大脑小胶质细胞活性，为应对阿尔茨海默病相关的脑代谢低下提供了极具潜力的新策略。

最近开发的一种脑部穿梭载体是与胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）结合基序偶联的脑靶向穿梭系统。IGF1R在大脑突触形成中起着关键作用，其功能依赖于受体酪氨酸激酶介导的信号通路。该受体在脑内皮细胞中高度表达。近期一项研究开发了一种基于抗体的穿梭载体，并在其上引入了IGF1R结合基序。通过体外和体内实验表明，这种脑部穿梭载体能够有效穿越血脑屏障，且在帕金森病（PD）动物模型中的递送效率显著提高，显示出其作为新型抗体类脑靶向载体的潜力。然而，为拓展其应用范围，仍需进一步阐明其递送效率提升的具体机制。

目前大多数研究尚未充分阐明血脑屏障（BBB）穿透的过程，仍需进一步深入研究，以推动更高效抗体类脑部递送系统的开发。有效利用抗原呈递细胞（APC）有望增强血脑屏障的通透性，为阿尔茨海默病（AD）的理解和治疗策略提供潜在途径。未来针对抗体药物及血脑屏障穿透性的研究，旨在提升其向大脑靶向递送药物的能力。克服抗体设计、特异性以及潜在副作用等方面的挑战，对于开发安全有效的治疗应用至关重要。这些努力标志着神经治疗学发展的前沿，也为应对多种神经系统疾病提供了新方向。

2.6. 血清白蛋白与红细胞包被的纳米颗粒

在药物递送系统中，常使用人体内天然不存在的外源性人工物质，这通常会导致血液中的多种免疫细胞将其清除，从而引发显著的炎症反应和不良副作用。为克服这一难题，利用牛血清白蛋白（SA）或人血清白蛋白以及红细胞（RBC）包被的颗粒进行药物递送，可有效避开血液中的免疫细胞。因此，这种方法降低了被免疫系统识别和清除的可能性，从而优化了药物递送效率。许多研究采用生物来源的蛋白质，在避免免疫系统攻击的同时，减少了药物载体引起的炎症反应。其中，最具前景的蛋白质是白蛋白（SA），因为以白蛋白设计的纳米颗粒已展现出令人鼓舞的效果。实验表明，在载药纳米颗粒表面包覆牛血清白蛋白（BSA）可显著延长其在血液中的存活时间。此外，已有研究尝试模拟红细胞膜，并将其用作药物递送系统。该技术可使药物载体逃避免疫反应，并在血液中长时间滞留。表4总结了利用白蛋白和红细胞膜包封的纳米颗粒的研究。

这些药物递送系统表现出通过血脑屏障时不同的渗透效率。表5总结了不同系统中血脑屏障穿透效率的提升情况。

参考文献：doi.org/10.3390/cells13100789