1. 肽-药物偶联物（PDCs）

肽-药物偶联物（PDCs）是一种靶向治疗药物，其中肽通过共价键与小分子有机药物连接。PDC通常由三部分组成：靶向肽、连接子和有效载荷。连接子区域的功能基团决定了不同的药物释放方式，可被分为四类：酶可裂解型（酯键、酰胺键和氨基甲酸酯）、酸可裂解型（腙键和碳酸酯）、可还原的二硫键以及不可裂解型（硫醚、肟和三唑）。

这种分类依据是这些功能基团在细胞摄取后的行为特性。例如，酶可裂解的酯键或酰胺键可在富含酯酶和酰胺酶的肿瘤微环境或溶酶体中被选择性切割。酸可裂解连接子也受到关注，因为它们主要在酸性的肿瘤微环境中被切断，而在血液循环中保持稳定。由于肿瘤细胞还具有极强的还原性环境，因此也开发了可还原的二硫键连接子，以实现仅在肿瘤细胞内释放药物。相反，使用不可裂解连接子的原理在于，某些药物在到达靶向癌组织之前不应在血浆中过早释放。

通常情况下，PDCs需要足够稳定，以避免在抵达药物需释放的靶点前发生降解。PDCs与抗体-药物偶联物（ADCs）类似，唯一的区别在于使用了归巢肽而非抗体。然而，许多单克隆抗体（mAbs）由于分子量较大而无法穿透肿瘤组织，并且可能具有免疫原性，导致在肝脏和肾脏等器官中蓄积。此外，mAbs的生产成本高且耗时。而PDCs能够克服其中大部分缺点，其成本更低、生产更简便，且免疫原性更弱。尽管PDCs半衰期较短，会通过肾脏快速清除，但已开发出多种对肽侧链和主链进行修饰和稳定的方法，以改善其药效学特性。PDCs已被广泛研究，尤其在肿瘤和细菌感染治疗方面。

例如，DTX-P7 是一种由多西他赛（DTX）和七肽（P7）组成的前药复合物，能够结合在肺癌细胞表面高表达的 Hsp90 蛋白，并诱导肿瘤细胞凋亡，因而成为一种有前景的癌症治疗药物。另一个例子是 ANG1005，这是一种由三个紫杉醇分子与肽 Angiopep-2 连接而成的肽-药物偶联物，可穿越血脑屏障并到达中枢神经系统（CNS）。Kumthekar 及其同事的研究表明，与标准治疗的中位生存期为4个月、未治疗仅为2个月相比，使用 ANG1005 治疗使患有软脑膜转移的患者生存期延长了8个月。

Mudd 等人设计的 BT8009 是一种双环毒素偶联物，靶向在卵巢癌、肺癌和食管癌等多种肿瘤类型中过度表达的 Nectin-4 细胞黏附分子；BT8009 已在小鼠模型中显示出显著的抗肿瘤活性，目前正进入临床评估阶段。此外，DCs 也可用于抗菌治疗，并已在某些情况下被证实能够克服细菌耐药性。例如，将万古霉素与多阳离子肽结合似乎是一种对抗多重耐药细菌的有前景的策略。肽的阳离子电荷使其能够选择性地作用于带负电荷的微生物细胞膜，而对两性离子的哺乳动物细胞膜则无明显作用。

2. 脂质体

脂质体是由两亲性脂质分子在溶液中自组装形成的微小、人工的球形囊泡。这些分子可由天然磷脂（如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油和磷脂酸）或合成磷脂（如以棕榈酸和硬脂酸为基础的合成磷脂）构成。脂质体膜由一个或多个脂质双分子层包裹水相区域组成，其中亲水性头部朝向内外水相。这种结构特征使脂质体能够作为多种分子的纳米载体：亲水性分子可被包载于内部水相核心，疏水性分子则嵌入脂质双分子层中，而两亲性分子则位于水相与脂质双分子层的界面处。

脂质体的粒径、刚性、流动性、稳定性及电荷特性，以及其与细胞膜的相互作用，均与其脂质组成密切相关。已观察到多种相互作用方式，包括内吞、局部融合、吞噬以及被细胞膜吸收。在脂质体表面修饰外源性肽是赋予或增强靶向能力的常用技术。

例如，D’Avanzo 等人最近开发了一种载有两种化疗药物的纳米囊泡，并在其表面修饰了 LinTT1 肽基序，以靶向在结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤中高表达的 p32 蛋白。与单一化疗药物相比，所得脂质体在雌激素受体阳性（MCF-7）和三阴性乳腺癌（MDA-MB-231）细胞中表现出更强的抗癌活性。Shen 等人合成了包封源自 L-乳酸脱氢酶 A 链的肽（PDBSN）的脂质体，并将其与靶向内脏脂肪的配体及细胞穿透肽（CPP）偶联。作者证明该纳米系统能够在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠模型中有效减少脂肪质量，并改善葡萄糖代谢和脂质稳态。此外，这些脂质体似乎重新激活了AMPK信号通路，而该通路在高脂饮食（HFD）下是受损的。

3. 聚合物胶束（PMs）

聚合物胶束（PMs）比脂质体更小、单分散性更好且更稳定。它们由两亲性嵌段共聚物（如聚苯乙烯和聚乙二醇）或三嵌段共聚物（如泊洛沙姆）在水溶液中自组装形成。此外，PMs也可由接枝共聚物（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA、壳聚糖）或离子型共聚物（如聚乙二醇-聚ε-己内酯-g-聚乙烯亚胺）制备而成。这些分子及其疏水核心均可作为疏水性药物的储库，因此使PMs成为理想的药物递送载体。这一点对于抗肿瘤药物尤为适用，因为这类药物由于多环结构而水溶性差，并且代谢降解迅速，限制了其临床应用。

此外，PMs尺寸较小，可通过EPR效应在肿瘤部位实现更好的富集。2017年，Quader等人设计了一种修饰有cRGD的表柔比星负载聚合物胶束（cRGD-Epi/m），能有效抑制原位胶质母细胞瘤（GBM）模型的生长。而且，环状RGD相比线性形式具有更高的稳定性和活性。最近，陈等人开发了一种pH敏感的聚合物微粒（PMs），其表面修饰了肿瘤靶向配体亚精胺（SPM），并负载了疏水性紫杉醇（PTX）。与游离PTX相比，这些PMs由于细胞内摄取增强和药物快速释放，表现出更优的治疗效果。唐等人则开发了一种名为TX/PMs-HE-CPP的pH敏感型PMs，该微粒负载紫杉醇（TX），并偶联了细胞穿透肽（RACPP），用于肿瘤靶向递送。与未修饰的PMs和紫杉醇相比，这些PMs显示出更强的抗肿瘤活性。

4. 氧化铁纳米颗粒（IONPs）

氧化铁纳米颗粒（IONPs）属于亚铁磁性磁性材料，可通过物理方法（如气相沉积和电子束光刻）、化学方法（如溶胶-凝胶法、氧化法和化学共沉淀法）或生物方法（微生物培养）进行合成。其中，化学方法因其成本较低且能获得高产率而更受青睐。尺寸为10–20 nm的铁磁性材料纳米颗粒表现出一种称为超顺磁性的磁性特征。基于氧化铁的纳米颗粒有多种类型，包括由磁铁矿（Fe₃O₄）、赤铁矿（γ-Fe₂O₃）以及混合铁氧体构成的颗粒。通过用聚合物、无机或有机分子（如肽类）对表面进行修饰，可提高IONPs的稳定性、生物相容性和溶解度，从而拓展其应用范围。

Liao等人利用不同肽类包被的超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒（USPIONs），实现了体内对比增强MRI成像。其中，2PG-S*VVVT-PEG4-ol包被的USPIONs表现出最佳的磁共振特性和最高的生物相容性，优于市售的MRI造影剂。2PG-S*VVVT是一种双磷酸化的肽，含有2-磷酸甘油酸（2PG）和一个丝氨酸（PO3H2）基团（S*）。Ferreras等人报道了IONPs的另一种应用，他们通过在涂层中结合FLR肽（可实现靶向并促进细胞内化）和质粒（p）DNA，制备出氧化铁超顺磁性纳米颗粒（MNPs）。与单独使用磁场或FLR-DNA纳米复合物相比，该纳米颗粒系统在磁场存在下短时间孵育后，能显著提高NIH-3T3细胞中的报告基因表达水平。

5. 金纳米颗粒（GNPs）

金纳米颗粒（GNPs）因其稳定性高且易于合成而受到广泛关注。GNPs的光学特性取决于其表面等离子体共振（SPR），即自由电子的集体振荡，从而产生振荡的正负表面电荷。传统的拉曼光谱和表面增强拉曼光谱（SERS）也被用于分析GNPs及其他纳米材料的组成、性质和结构排列。SPR出现在可见光和红外光谱区域，其位置强烈依赖于GNPs的尺寸和形状。

此外，GNPs可与多种分子结合，因此在医学领域具有广泛的应用前景，例如生物成像、基因递送、X射线计算机断层扫描的对比度增强、靶向药物输送、诊断检测、等离激元生物传感、比色传感、组织工程、光诱导治疗以及癌症治疗等。特别是，由于金与硫醇之间存在强相互作用，可通过利用肽链中的半胱氨酸（通常为N端或C端）将其连接到金表面。

一个此类应用的例子是王等人报道的使用肽修饰的金纳米颗粒（GNPs）治疗急性肺损伤进展。这些纳米颗粒可在体外和体内诱导M2型巨噬细胞极化，有效调节肺部炎症，保护肺组织免受损伤，并促进炎症消退。De Alteriis等人开发了另一种纳米系统，即用吲哚西丁（一种与天青杀素相关的抗菌肽）包被的金纳米颗粒（AuNPs），用于治疗白色念珠菌生物膜。使用AuNPs-吲哚西丁进行治疗能够抑制生物膜的形成，并破坏已形成的成熟生物膜。最近，D. Perrins等人将cRGD肽功能化到超小金纳米颗粒上，该肽可结合在多种肿瘤（如黑色素瘤）中高表达的αVβ3整合素受体。此外，负载微管蛋白聚合抑制剂美坦新类药物（DM1）的cRGD-超小GNPs，在表达αVβ3整合素的细胞中表现出选择性增强的细胞毒性。

6. 量子点（QDs）

量子点是尺寸在2至10纳米之间的纳米级半导体晶体。量子点的合成方法可分为“自上而下”和“自下而上”两种途径，也可进一步划分为物理法（不涉及物质的化学转化）、化学法（通过化学反应）以及生物法（利用生物体）。目前应用最广泛的合成方法包括有机金属自下而上法，该方法在有机溶剂中于高温和惰性气氛下分三步完成；以及水相溶液法，后者对环境更友好。在这两种合成路径中，均可通过调控反应条件来控制量子点的尺寸和发射波长。量子点的结构通常由具有独特光学性质和半导体特性的无机核心组成，并常被另一种半导体材料形成的壳层包裹。此外，量子点表面还可进行包覆处理，以提高其在水缓冲液中的溶解度，或用于连接其他分子以实现多种功能化。

在量子点的合成过程中，还可引入多种配体，以促进其与碳水化合物、DNA片段及肽类等分子的生物偶联。量子点（QDs）因其具有较窄的光致发光发射谱、高的消光系数、高的荧光量子产率、优异的抗光漂白稳定性和低闪烁特性而备受关注。Brunetti 等人开发了一种功能化近红外量子点（NIR-QDs），其表面修饰了具有癌症选择性的四分支肽（NT4-QDs），用于活体成像。他们在体外实验中观察到 NT4-QDs 在人类癌细胞中的特异性摄取，并在结肠癌小鼠模型中发现，与非靶向量子点相比，靶向量子点在肿瘤部位表现出显著更高的选择性富集和滞留。此外，2022 年 Jin 等人报道了一种基于量子点的福斯特共振能量转移（FRET）技术用于癌症诊断。该方法通过共价肽键形成合成 FRET 传感器，可高灵敏度检测癌症生物标志物 MMP-14。量子点表面包覆了带有末端羧基的二硫杂环戊烷聚乙二醇（PEG）配体，能够与特定的 TAMRA 标记肽形成酰胺键，而这些肽序列正是 MMP-14 的底物。

TAMRA的吸收光谱与绿色发光量子点（QDs）的光致发光（PL）存在显著的光谱重叠，使这对供体-受体组合非常适合用于FRET。初始时，由于FRET效应，激发态量子点的PL信号较低；但随着MMP-14的孵育，肽链被切割，FRET相互作用消失，PL信号随之增强。最近，Haider等人开发了一种量子点肽偶联物（QD-Ps），即以靶向胎盘特异性蛋白1（PLAC-1）的肽段（GILGFVFTL）修饰的氧化石墨烯量子点，而PLAC-1在结直肠癌（CRC）中高表达。实验表明，与未功能化的量子点相比，所制备的QD-P在靶向性和对表达PLAC-1细胞的特异性摄取方面均有显著提升。

7. 介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）

介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）由胶体状的无定形硅氧化物构成。大多数MSNs采用Stöber法合成，该方法由Stöber首创，他开发了一套化学反应体系，用于制备球形、单分散的微米级二氧化硅颗粒。Stöber法是一种所谓的溶胶-凝胶过程，其核心是将烷氧基单体水解并缩聚形成胶体溶液（溶胶），进而作为前驱体生成有序的聚合物网络（凝胶）或离散颗粒。

多年来，Stöber法经过多次改进，以获得单分散性好、结构有序且尺寸为纳米级的二氧化硅颗粒。MSNs具有特定且可控的理化性质，包括内部和/或外部孔道、均匀且可调的孔径、易于表面功能化，以及可能实现孔道开关的调控机制。这些孔道特性使MSNs成为理想的控释药物递送纳米载体。与其他纳米载体相比，MSNs在降解和机械应力方面更加稳定，因此在合成过程中无需额外的稳定处理。然而，工业规模上的可重复性以及介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）的载药能力至关重要，因为并非所有药物都能以合适的浓度被负载；这直接决定了为达到治疗效果所需施用的纳米颗粒总浓度。

例如，Yan 等人开发了负载紫杉醇（PTX）的 MSNs，紫杉醇是一种临床上用于治疗实体瘤的抗有丝分裂和抗癌药物，并通过叶酸（FA）和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）肽进行双功能标记，以靶向叶酸受体（FR）和 αvβ3 整合素；这些纳米颗粒对肿瘤细胞的抑制效果几乎是游离 PTX 的两倍，显示出其作为靶向乳腺癌细胞纳米载体的巨大潜力。Tenland 等人报道了一项关于利用 MSNs 靶向结核分枝杆菌的有趣研究：他们制备了负载抗菌肽 NZX 的 MSNs，用于治疗耐多药结核分枝杆菌。将 NZX 载入 MSNs 后，显著增强了其在原代巨噬细胞中对胞内结核杆菌的抑制作用，并在小鼠模型中保持了清除体内结核分枝杆菌的能力。

参考文献：doi.org/10.3390/pharmaceutics15061648