干扰素基因刺激因子（STING）在固有免疫中发挥着关键作用，是极具前景的抗癌靶点。可视化STING的表达对于优化和指导针对STING的免疫治疗至关重要。本研究旨在设计并开发用于评估肿瘤微环境中STING表达的环状肽放射性示踪剂。通过修饰氨基酸序列和连接子，合成了系列环状肽靶向的STING放射性示踪剂（[68Ga]Ga-FMAD、[68Ga]Ga-FMTD、[68Ga]Ga-FMT2D 和 [68Ga]Ga-FMT3D）。这些示踪剂表现出较高的放射化学产率、放射化学纯度和摩尔活性。正电子发射断层扫描（PET）成像显示，[68Ga]Ga-FMAD 和 [68Ga]Ga-FMTD 在肿瘤中的摄取效果欠佳，表明其STING靶向效率有限。而[68Ga]Ga-FMT3D 的肿瘤摄取水平与[68Ga]Ga-FMT2D 相当，但药代动力学特性更优，表现为更高的肿瘤/肌肉（T/M）比值。在预先给予NNK-2（STING特异性结合化合物）后，[68Ga]Ga-FMT2D 和 [68Ga]Ga-FMT3D 的肿瘤摄取值显著下降，证实了其对STING的特异性靶向作用。竞争性实验表明，[68Ga]Ga-FMT2D 和 [68Ga]Ga-FMT3D 的亲和力较高，其IC50值分别为8.81和5.25 nmol/L。此外，在阿霉素处理模型中，[68Ga]Ga-FMT3D的肿瘤摄取与STING蛋白水平显著相关。因此，[68Ga]Ga-FMT3D对STING具有高亲和力和特异性，且药代动力学性质良好，有望成为定量评估肿瘤微环境中STING表达的有效工具。

1.STING通路的重要性

·STING激动剂是新兴的抗肿瘤免疫治疗手段

·STING全身广泛表达,需精准筛选患者,避免正常组织“细胞因子风暴”

·STING表达水平与肿瘤免疫浸润、预后相关(结直肠癌、胃癌、肺癌)

·需要可视化STING表达来指导治疗决策

·已有小分子PET探针(如[1F]F-ABI、[18F]F-DMXAA等):存在肠道和胆囊非特异性摄取高的问题,影响成像对比度

·尚无肽类STING靶向PET探针报道

鉴于目前的研究现状，本研究有两个目标：（1）开发并建立用于肿瘤小鼠中STING靶向成像的放射性标记大环肽；（2）探索优化策略以改善探针的药代动力学特性。因此，在本研究中，选择首个STING靶向大环肽NNK-2作为先导化合物，其对STING蛋白的结合亲和力为3.4 nmol/L。通过合理的氨基酸替换和连接子调控，可有效改善放射性示踪剂的药代动力学性质。基于这些结构优化策略，设计了四种放射性探针（分别命名为[68Ga]Ga-FMAD、[68Ga]Ga-FMTD、[68Ga]Ga-FMT2D和[68Ga]Ga-FMT3D），并对其理化性质、STING特异性及亲和力进行了研究（图1）。此外，验证了代表性探针[68Ga]Ga-FMT3D在多柔比星（DOX）治疗前后无创评估肿瘤中STING表达的能力。

本研究开发并评估了首批基于大环肽的PET示踪剂（[68Ga]Ga-FMAD、[68Ga]Ga-FMTD、[68Ga]Ga-FMT2D和[68Ga]Ga-FMT3D），用于肿瘤中STING表达的体内成像。[68Ga]Ga-FMT3D具有高亲和力和特异性、良好的药代动力学特性以及可比的辐射剂量学特征，使其成为临床环境中用于STING状态PET成像的有前景的示踪剂。本研究为多种成像应用的放射性示踪剂合成提供了范例，并改善了示踪剂在体内的代谢特性。

参考文献：doi.org/10.1016/j.apsb.2026.03.010