SK56 是一种 GSDMD-NT 孔道抑制剂。SK56 可抑制巨噬细胞和人外周血白细胞的焦亡 (Pyroptosis) 以及焦亡相关细胞因子释放。SK56 在类器官-巨噬细胞共培养模型中防止人肺泡类器官出现广泛细胞死亡。SK56 可预防 LPS (HY-D1056) 或盲肠结扎穿孔术诱导的小鼠感染性休克死亡。SK56 可用于脓毒症的相关研究。

被切割的N端gasdermin D（GSDMD-NT）形成膜孔，导致细胞因子释放和炎症性细胞死亡，即细胞焦亡。阻断GSDMD-NT孔道是减轻炎症的一种极具吸引力且有前景的策略。在此，研究人员证明了SK56（一种经人工智能筛选的肽）能有效阻断GSDMD-NT孔道，并抑制巨噬细胞及人类外周血白细胞诱导的细胞焦亡和细胞因子释放。SK56可防止小鼠因脂多糖或盲肠结扎穿刺术引起的败血症死亡。SK56不影响白细胞介素-1β或GSDMD的裂解。相反，SK56抑制细胞焦亡巨噬细胞释放细胞因子，减轻由焦亡细胞膜诱导的初级小鼠树突状细胞激活，并防止类器官-巨噬细胞共培养模型中人类肺泡类器官的广泛细胞死亡。SK56阻断脂质双层纳米颗粒上的GSDMD-NT孔道，并进入焦亡巨噬细胞以抑制线粒体损伤。SK56为对抗炎症提供了新的治疗可能性，而炎症与多种疾病密切相关。

体外研究

SK56 (15 μM, 2 h) 在 LPS + nigericin 诱导的 THP-1 细胞中可强烈抑制 IL-1β 和 IL-18 的释放，抑制焦亡 (IC50= 1.38 μM) 和焦亡细胞膜片段的释放。

SK56 (0.5-15 μM, 0-300 min) 在 LPS + nigericin 诱导的 BMDMs 中以浓度依赖的方式提升细胞内 ATP 水平，并通过募集 ESCRT 抑制焦亡 (IC50 = 1.12 μM)。

SK56 (15 μM; 0-70 min) 在 LPS + nigericin 诱导的 THP-1 细胞中通过 GSDMD-NT 孔进入细胞，随后与线粒体结合、抑制 ROS 积累，延迟乳酸脱氢酶的释放，并缓解线粒体损伤。

SK56 对 GSDMC-NT-GFP (Kd 约为 0.22 µM) 和 GSDMD-NT-GFP (Kd 约为 0.25 µM) 具有强亲和力，在 PDA 纳米颗粒水凝胶中阻断由 GSDMD-NT 形成的孔道。

SK56 (20 μM, 2 h) 在 LPS + nigericin 诱导的 GSDMD-casp–BFP 转染的 BMDMs 中抑制焦亡细胞膜片段上 GSDMD-NT 孔道被 BMDCs 吞噬。

SK56 (20 μM, 12 h) 减少活化的 BMDCs 中 IL-1β 的分泌。

SK56 (15 μM, 0.5-16 h) 在 LPS + nigericin 诱导的人肺泡类器官和 THP-1 细胞的共培养系统中抑制细胞焦亡并保护肺组织。

体内研究

SK56 (1-4 mg/kg；静脉注射；LPS 处理后 4、5、16 h) 可在 LPS 诱导的脓毒症小鼠模型中提升生存率、减轻器官损伤与全身性炎症，并调控免疫细胞亚群。

SK56 (1 mg/kg; 静脉注射.; 16 h post-CLP) 在盲肠结扎穿孔术 (CLP) 诱导的脓毒症小鼠模型中可通过提高小鼠存活率、减轻器官损伤及降低全身细胞因子水平，发挥保护作用。

单字母 H2N-SLEEFAKRVVEELVKEFNLDKRQESYLEMSALIQAQMGISERIIEIVLRHAAQTLK-OH
多字母 H2N-Ser-Leu-Glu-Glu-Phe-Ala-Lys-Arg-Val-Val-Glu-Glu-Leu-Val-Lys-Glu-Phe-Asn-Leu-Asp-Lys-Arg-Gln-Glu-Ser-Tyr-Leu-Glu-Met-Ser-Ala-Leu-Ile-Gln-Ala-Gln-Met-Gly-Ile-Ser-Glu-Arg-Ile-Ile-Glu-Ile-Val-Leu-Arg-His-Ala-Ala-Gln-Thr-Leu-Lys-OH
氨基酸个数 56
分子式 C289H479N79O88S2
平均分子量(MW) 6532.5

参考文献： DOI: 10.1038/s41590-025-02280-x