成纤维样滑膜细胞（FLS）靶向肽

成纤维样滑膜细胞（FLS）是肽介导递送研究最为广泛的靶点之一。通过噬菌体展示生物淘选针对兔滑膜细胞系 HIG-82，鉴定出了肽 SFHQFARATLAS（HAP-1），其对滑膜细胞具有高度特异性（图1b）。HAP-1 与促凋亡抗菌肽 KLAK 的融合构建体可诱导滑膜细胞选择性凋亡，且在兔关节炎模型中进行关节内给药显著减轻了炎症和滑膜炎。在大鼠关节炎模型中，HAP-1 修饰的微凝胶和脂质体在关节内注射后也表现出更好的关节滞留和靶向递送效果。相比之下，针对巨噬细胞样滑膜细胞（MLS）和滑膜巨噬细胞的选择性肽仍处于探索阶段。因此，大多数研究将现有的巨噬细胞靶向序列重新用于关节应用。例如，巨噬细胞归巢肽 CRV（CRVLRSGSC）已被用于通过静脉给药在大鼠关节炎模型中实现对活性氧（ROS）响应的地塞米松递送。尽管已经确定了一些特定的滑膜间质细胞（MLS）标志物，但针对这些滑膜亚群具有独特选择性的肽的发展，相关研究却相对较少。

名称：HAP-1

单字母 H2N-SFHQFARATLAS-OH

多字母 H2N-Ser-Phe-His-Gln-Phe-Ala-Arg-Ala-Thr-Leu-Ala-Ser-OH

氨基酸个数 12

分子式 C60H90N18O17

平均分子量(MW) 1335.47

参考文献：【1】鉴定一种滑膜成纤维细胞特异性蛋白质转导域用于将凋亡因子传递到增生性滑膜【DOI: 10.1016/S1525-0016(03)00181-3】

【2】关节滑膜成纤维细胞靶向的包裹有NF-κB阻断肽的脂质体改善了zymosan诱导的滑膜炎症【 doi.org/10.1111/jcmm.13549】

【3】用于骨关节炎治疗的关节软骨和滑膜细胞结合的聚乙二醇纳米复合微凝胶作为关节内药物递送载体。【doi.org/10.1021/acsbiomaterials.0c00960】

滑膜内皮细胞靶向肽

滑膜内皮细胞是另一个极具前景的治疗靶点。通过在人/SCID小鼠模型中进行体外和体内噬菌体展示筛选，发现了滑膜内皮细胞靶向肽（SyETP；CKSTHDRLC），其能选择性地与 CD34⁺滑膜内皮细胞结合。尽管 CD34 在血管和上皮组织中广泛表达，但 SyETP 对关节的特异性表明其靶向机制可能涉及其他分子相互作用。SyETP 被认为是最具选择性和经过充分验证的滑膜靶向肽之一。在大鼠类风湿性关节炎模型中，经腹腔给药后，聚乳酸、聚己内酯和聚乙二醇纳米颗粒表面涂覆 SyETP 可在炎症关节中积聚，且与健康或未涂覆 SyETP 的纳米颗粒处理组相比，至少 8 天内保留率更高（图 1c）。因此，这些滑膜靶向纳米颗粒能够递送甲氨蝶呤并抑制滑膜炎症。

名称：SyETP

单字母 H2N-CKSTHDRLC-OH

多字母 H2N-Cys-Lys-Ser-Thr-His-Asp-Arg-Leu-Cys-OH

氨基酸个数 9

分子式 C41H71N15O14S2

平均分子量(MW) 1062.22

参考文献：【1】通过引导纳米颗粒靶向炎症滑膜内皮的CD34+细胞，用于治疗类风湿性关节炎【doi.org/10.1016/j.jaut.2019.05.016】

【2】通过关节滑膜靶向肽对类风湿性组织进行细胞因子疗法的靶向递送【DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-201457】

【3】一种用于类风湿性关节炎治疗的新型滑膜靶向肽-金丝桃碱结合物。【DOI:10.1016/j.ijpharm.2022.121628】

滑膜新生血管靶向肽

在炎症性滑膜内与骨关节炎相关的新生血管化也为基于肽的干预措施提供了一个颇具吸引力的目标（图 4a）。通过噬菌体展示技术鉴定出的 RGD-4C 肽，通过与αvβ3 和αvβ5 整合素结合，对新生血管表现出高度选择性。在小鼠模型中，静脉注射与促凋亡肽 KLAK 融合的 RGD-4C 能够选择性破坏滑膜新生血管，并显著降低关节炎严重程度评分。此类血管靶向策略突显了利用骨关节炎中病理性血管生成进行靶向药物递送的潜力。

名称：RGD-4C

序列：CDCRGDCFC环肽

参考文献：通过靶向凋亡滑膜新生血管抑制小鼠胶原诱导性关节炎【doi.org/10.1186/ar327】