IP3RPEP6 是一种 IP3 受体 (IP3R) 竞争性抑制肽，对 IP3R2、IP3R3 和 IP3R1 的 IC50 分别为 3.9 μM、4.3 μM 和 9.0 μM。IP3RPEP6 可抑制 Carbachol (HY-B1208) 诱导的细胞内 Ca2+升高及 Ca2+瞬变，呈现强负希尔效应，并通过阻断上游 Ca2+信号通路间接抑制 IP3 诱导的 Cx43 半通道开放。IP3RPEP6 可用于研究钙信号相关的疾病。

1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）受体通道是由IP3激活的细胞内离子通道，可引发内质网/肌浆网（ER/SR）储存的Ca2+释放，在从受精到细胞死亡调控等多种细胞功能中起关键作用。该通道是由Ca2+通透孔道为核心的四方体结构，各亚基通过相互作用调控由IP3和胞质Ca2+共同触发的通道开放。IP3受体（IP3R）通道存在3种亚型，目前冷冻电镜数据仅涵盖IP3R1和IP3R3。研究表明，当IP3与某个亚基的IP3结合核心（IBC）结合时，会触发相邻亚基ARM2结构域回缩，使起始亚基的IBC捕获IP3，此过程揭示了亚基间的协作机制。IP3R2/3的ARM2结构域含有能与IBC结合的自结合肽段，但在ARM2回缩时会发生位移，从而暴露出相邻亚基的IBC，促进IP3结合并可能实现亚基协同。与协作不同，亚基协同效应可传递至全部4个亚基。

本研究针对IP3RPEP6（源自ARM2结构域的自结合肽段）抑制IP3R时呈现的陡峭负希尔系数现象，提出了关于IP3和Ca²⁺作用机制的新见解。基于此，我们系统分析了已报道的各类IP3R希尔斜率数据，证实亚基协同不仅存在于激活过程，也参与抑制调控，表明IP3R能根据细胞状态及生理需求灵活调整响应模式——既可呈现精准滴定式反应，也可启动"全有或全无"式应答。

体外研究

IP3RPEP6 在过表达 Cx43 的 HEK-293 细胞中，对 Carbachol 诱导的 Ca2+反应的抑制效力更高 (IC50 = 5.2 μM) 且希尔斜率更陡，强于野生型 HEK-293 细胞 (IC50 = 7.4 μM)。

IP3RPEP6 可强效且完全抑制原代小鼠脑星形胶质细胞中 Carbachol 诱导的 Ca2+反应，其 IC50 为 3.84 μM。

IP3RPEP6 可抑制 IP3 诱导 HeLa-Cx43 细胞中 Cx43 半通道介导的 ATP 释放，其 IC50 约为 8.6 μM。

IP3RPEP6 可强效抑制 HEK-IP3R2 和 HEK-IP3R3 细胞中 Carbachol 诱导的 Ca2+ 瞬变，其 IC50 约为 4 μM；而对 HEK-IP3R1 细胞的抑制活性较弱，IC50 约为 9 μM。

IP3RPEP6 可抑制小鼠星形胶质细胞中的 Ca2+瞬变，其 IC50 约为 4 μM，与它在 HEK-IP3R2 和 HEK-IP3R3 细胞中的活性一致。

单字母 H2N-VKGGEEANEESN-OH
多字母 H2N-Val-Lys-Gly-Gly-Glu-Glu-Ala-Asn-Glu-Glu-Ser-Asn-OH
氨基酸个数 12
分子式 C49H79N15O24
平均分子量(MW) 1262.24
CAS号：3061802-23-8

参考文献：[1]. Tao S, et al. IP3RPEP6, a novel peptide inhibitor of IP3 receptor channels that does not affect connexin-43 hemichannels. Acta Physiol (Oxf). 2024;240(3):e14086.