支链肽基材料从树枝状结构中汲取灵感，模拟天然组织的复杂结构，旨在提升生物材料在医疗应用中的性能。这些创新材料具有多项关键优势：降解速率更慢、刚度更高、且具备自组装能力。这些特性对于长期维持材料的结构完整性和功能至关重要。通过将生物活性肽和天然聚合物整合到其支链框架中，这些材料展现出模块化和可调控性，能够适应不同的力学性能、降解速率和生物学功能，使其适用于包括药物递送系统、伤口愈合支架和组织工程构建在内的多种生物医学应用。在药物递送方面，这些材料可以被设计成以可控的方式释放治疗药物，从而提高治疗的有效性和安全性。在伤口愈合方面，它们提供了一个支持性环境，促进组织快速有效地修复。仿生设计与功能适应性的结合，使支链肽基材料成为下一代生物材料开发的理想候选者，为医疗保健领域的重大进步铺平了道路。

1 支链肽的设计、结构与合成

1.1 支链肽概述

早期的分支肽迭代产物是通过热均聚和共聚合成的，主要使用赖氨酸、谷氨酸和天冬氨酸，生成了结构随意且应用有限的产物。当前的肽合成主要依赖于固相肽合成（SPPS），而非液相肽合成（LPPS），通过受控的芴甲氧羰基（Fmoc）脱保护、高效的偶联以及多种侧链保护基团（如在 50%三氟乙酸（TFA）中可脱去叔丁氧羰基（Boc 或 tBu）和在肼中可脱去 2-乙酰基二甲酮（Dde））实现了更高的化学稳定性。

大多数支链肽主要基于 AB2 支链方法可大致分为三大类，其中起始氨基酸（A）可形成两个支链（B2）（图 2A）。超支链肽是高度支链化的三维结构，具有多个功能端基（图 2B）。它们通过全局脱保护和一锅法偶联反应合成，由于固相肽合成（SPPS）的限制和空间位阻，一些支链可能较长，一些较短，还有一些可能不存在；这是大多数超支链聚合物系统面临的问题。这使得它们成为三种结构中组织性最差的一种，但也使其适合用于探索扩展的分子相互作用和可扩展合成。

图 2 聚合物分支类型。（A）AB2 和 AB3 聚合物分支类型，决定了从起始氨基酸形成两个（AB2）或三个（AB3）键。（B）肽分支构象，超支化肽代表最无序的结构，最初通过热聚合的一锅法合成，形成复杂的三维网络，但结构随意。树枝状接枝肽通常是通过将线性或树枝状肽偶联到线性链上形成，是三种分支肽类型中相对有序且最新开发的一种。树枝状肽通过连续偶联和脱保护合成，形成稳定的结构（通常用作药物传递载体）。

树枝状肽是具有中心核和多个分支代的树状大分子（图 2B）。它们能精确控制大小、形状和功能，是基因传递和生物成像的理想选择。塔姆首次描述了利用赖氨酸核合成肽树枝状分子作为疫苗设计和多抗原肽（MAPs）的抗原呈递体。多个向外伸展的臂产生了多价性，使其可用作药物载体。添加天然肽功能可减少靶向免疫事件，从而延长肽在体内的半衰期。典型的辐射状形状还减少了与中心更近的分子的酶接触，减少降解，使其可用作药物载体。

树状接枝肽在其中心呈现一条线性肽链，在肽链内部或末端分支（图 2B）。这些分支可以是其他线性结构或树状结构，例如前面所述的树状肽。树状接枝肽的合成依赖于肽链的偶联，而非像树状肽合成那样使用单个氨基酸偶联。这增加了合成的便利性，并促进了多克级规模的批量生产。采用替代侧链脱保护方法，可在不影响其他侧链和分支点的情况下进行多次肽偶联，从而提高适应性和对功能性的控制。与前面所述的两种分支肽系统相比，多种脱保护策略、固相肽合成化学以及更少的分支点改善了树状接枝肽的合成，使其更易于操作，并提供可控的功能性和降解速率。

1.2 支链肽合成方法

支链肽合成主要遵循两种策略：发散法和汇聚法。发散法是在树脂上直接构建肽，分支在合成过程中依次添加；通常用于超支链肽和树状分子如 MAPs 的合成。这种方法减少了纯化步骤，有利于大规模生产，但随着分支的增长可能会导致空间位阻和偶联效率降低。相比之下，汇聚法是先独立合成分支，然后再将其连接到核心肽上，常用于树状接枝肽的合成。这种方法能够优化各个分支，并减少空间位阻问题，但需要额外的纯化和偶联步骤。正交连接技术（如点击化学）的进步使汇聚合成变得越来越可行和高效。化学连接方法在提高支链肽的复杂性和功能性方面发挥着至关重要的作用。诸如原位化学连接（NCL）之类的技术能够通过半胱氨酸残基的化学选择性反应将未保护的肽段连接起来，从而实现大分子、分支肽的组装。同样，铜催化的叠氮化物 - 炔烃（CuAAC）、应变促进的叠氮化物 - 炔烃（SPAAC）和硫醇 - 烯环加成反应也促进了功能基团和肽分支的快速、稳健连接。尽管取得了这些进展，但合成分支肽仍面临独特挑战。在添加分支时的空间位阻可能导致反应不完全和产率降低，从而需要使用过量试剂或延长反应时间。合成分支肽的重复性难题以及有限的侧链化学性质一直是其发展缓慢的重要因素。解决早期合成问题将极大地推动该领域的发展。

图 3 固相肽合成中的正交和安全锁保护基策略。（A）采用 Boc 保护α-氨基和 Bzl 保护侧链的 Merrifield 策略，两者均可通过酸解去除，但反应动力学不同。（B）使用 Wang 连接子、Fmoc 保护α-氨基和 tBu 保护侧链的双正交策略，可通过酸解或碱处理实现选择性脱保护。（C）采用 Cl-三苯甲基氯（CTC）树脂的改进双正交方案，允许在稀 TFA 条件下释放肽，同时保留 tBu 保护的侧链。（D）使用光可裂解连接子、Fmoc 和 tBu 基团的三正交方法，为脱保护和肽裂解提供了灵活性。（E）和（F）安全锁连接子，如 Mmsb，可抵抗 TFA 条件，但可通过还原处理转化为易裂解形式，与 Boc 和 Fmoc 化学兼容。

诸如自动化固相肽合成（SPPS）协议、微波辅助合成以及改进的偶联剂（如 O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）和 N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯（HBTU））等创新技术，通过提高反应效率和缩短合成时间，缓解了这些问题。此外，先进树脂（如 2-氯三苯甲基氯树脂）的发展，提供了更优的溶胀性能和稳定性，进一步优化了支链肽的合成（表 1）。另一个研究领域是探索新型安全锁机制，以实现正交脱保护，从而在树脂上实现支链点（图 3）。这些安全锁能够防止不必要的脱保护，从而避免产率损失。一项值得注意的研究通过在四氢呋喃中与三甲基硅氯化物-三苯基膦孵育，将六种氨基酸的侧链保护基团转化为一种新的安全锁系统，其中三种氨基酸可形成稳定的支链点。这产生了不稳定的保护基团，增强了对脱保护步骤的控制。此外，周开发了一种反应方案，将 Boc 保护的赖氨酸4-二硝基-6-苯基苯硫基（DNPBS）保护基团，该保护基团可与 Fmoc 正交脱保护，这极大地促进了高精度和复杂度的分支肽系统的构建。这些进展显著提高了可行性与可扩展性，使分支肽合成更易实现（表 1）。通过实现对脱保护步骤的精确控制，研究人员能够合成更复杂的肽结构，如环状分支肽或正交功能化，从而解决了肽合成中一些长期存在的难题，例如产率低和纯度问题。

2 控制支链肽的物理性质

2.1 用于生物医学应用的支链肽的定制化

支链肽的定制对于开发适用于药物递送、组织工程和细胞外基质模拟等功能材料至关重要。定制化可包括 pH 值依赖性降解、材料刚度的调节，或者环肽或非天然氨基酸的引入。支链肽相较于线性肽具有独特的优势，如多价性、可调的结构以及增强的稳定性。例如，利用支链肽框架的药物载体能够提高药物结合效率并实现可控的释放动力学。富含色氨酸的肽树枝状大分子（TRPDs）采用赖氨酸分支和色氨酸末端臂，通过增强疏水、π-π 堆积和氢键等相互作用，提高药物稳定性并减少降解，使其成为基因治疗和 DNA 靶向药物的有效载体（图 4）。与 TRPDs 类似，树枝状大分子也是可定制的，通过改变末端氨基酸从而改变材料的性质。米克森及其同事在他们的分支型树状大分子末端添加了一个富含组氨酸的尾部，发现这种新设计提高了体外基因转染效率。同样，以赖氨酸为核心结构的聚酰胺-胺（PAMAM）树状大分子具有高度的可定制性，通过用十二肽对其进行功能化，能够将白细胞介素-12 质粒递送至间充质干细胞，显著提高了药物的癌症靶向能力。其他研究人员则使用非天然氨基酸衍生物作为分支点，例如 2,3-二氨基丙酸，用于开发一种三臂配位螯合剂，以实现对钙离子的结合和运输。分支型肽也可以设计成模仿其他生物分子的结构，例如磷脂，例如通过将末端赖氨酸作为极性头部，组氨酸/亮氨酸作为非极性主体，通过两亲性结构提高细胞膜转染效率。这种设计分支型肽的灵活性不仅能够对其结构和功能特性进行微调，还为将其与其他肽系统（如环肽）相结合以进一步增强其生物医学潜力开辟了途径。

图 4 一种树状聚赖氨酸星形分子。在三种支链肽类型中，树状分子通常用于药物输送。生成赖氨酸核心可以增加可用偶联点的生成。在这种情况下，由中心的正方形表示的赖氨酸核心为红色矩形线性肽创造了偶联点。密集的结构以及粘附肽（红色矩形）的偶联使得诸如核酸（红色和黑色三螺旋）之类的货物能够嵌入其中，从而免受酶的攻击（外层蓝色圆圈）。这使得诸如小分子和质粒之类的分子介质能够安全且实用地运输到目标细胞。

环肽具有氨基酸序列呈环状排列的特点，要么在整个肽链上，要么在肽链的末端，由于其构象刚性和增强的蛋白水解稳定性，在生物医学应用中具有独特的优势（图 5）。这些特性提高了靶点结合亲和力和选择性，同时降低了细胞毒性，使其成为治疗应用的有希望的候选者。目前有 18 种环肽已获准进入临床试验，这突显了它们的稳定性。当与分支肽结合时，所得的杂化系统表现出增强的功能性，将环肽的稳定性和特异性与分支结构的多价性和可调性相结合。Lu 等人提供了一个这种协同作用的实际示例，他们将环肽与分支肽的天冬氨酸羧基偶联，促进了与 N 端半胱氨酸的原位连接。所得的环-分支肽以 50% 的产率合成，展示了创建复杂肽结构的新方法。这类杂化系统展示了定制化如何能够生成多功能生物材料，其潜在应用包括药物输送、靶向治疗和再生医学。曾等人开发的迭代“denpol”策略进一步突显了这一潜力，展示了通过树状多肽偶联构建高度分支大分子的能力。这种方法能够对结构特征进行精细控制，从而制造出针对特定生物医学功能定制的材料。将环状基序与分支系统相结合，也与开发多受体结合肽的更广泛努力相契合，例如目前正在试验用于类似应用的聚合物系统，如透明质酸和 N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺。能够定制这些杂化结构进一步增强了其相关性，为创造具有更高疗效和特异性的定制化治疗药物提供了途径。

图 5 环肽的生成及其在支链肽系统中的整合。该过程始于线性肽前体，其可环化形成两种不同类型的环肽：“头对侧链”环肽，其特征为环状末端和线性尾部；以及“头对尾”环肽，具有简单的闭合环结构。这些环肽随后作为分支点整合到支链肽系统中，从而增强了所得生物材料的多样性和稳定性。

2.2 降解速率的控制

在本文中，控制肽基结构的降解速率一直是重点。为了降低肽的降解程度，减少功能过早丧失，同时保持生物活性，人们采用了多种策略。常见的策略包括添加不易被蛋白水解酶切割的基序，例如环化、掺入 d-氨基酸或使用非天然氨基酸。这些方法增强了抗降解能力，提高了材料的通用性，这对于癌症免疫疗法和基于生物材料的组织工程等体内应用至关重要。交联是另一种通常用于降低降解速率的方法。然而，在选择交联方法时，我们还必须考虑最终应用，以避免细胞毒性。正是在这里，引入分支点可以创造新的机会，开发复杂的基质，无需使用可能有毒的交联剂，同时还能受益于降解速率的降低和活性半衰期的延长。王的研究表明，将α-螺旋肽与半胱氨酸赖氨酸树状大分子结合，可诱导癌细胞降解（图 6）。他们发现，使用支链肽比使用线性肽更有效，且能降低降解速率，证明了其作为潜在癌症疗法的可行性。与线性肽相比，支链肽的半衰期更长，这为其他基于肽的药物靶点的设计提供了合适的模板，例如用于治疗 2 型糖尿病的胰高血糖素样肽 -1 和 -2 受体、作为前列腺癌新型药物候选的促性腺激素释放激素受体以及与骨质疏松症治疗相关的甲状旁腺激素相关蛋白受体。通过了解和控制肽材料的降解特性，我们能够更好地模拟生物环境，从而改善临床效果。

图 6 线性和分支型α-螺旋肽的结构表示。展示肽结构变化的示意图。（A）具有单一连续序列的线性（LLKK）4 肽。（B）通过赖氨酸残基引入分支的 2 臂分支肽，[(LLKK)2]2κC。（C）具有更复杂分支结构的 4 臂分支肽，{[(LLKK)2]2κC}2，该结构源自多个赖氨酸介导的分支点。这些设计突出了具有分支的α-螺旋肽结构复杂性的增加以及潜在的功能多样性。

如前所述，支链肽系统通常会进行合成，并对其结构和仿生特性进行评估。然而，对其体外物理性质（如降解速率）的研究却很少。阿加齐（Agazzi）的研究是为数不多的采用体外降解研究的例子之一，其利用支链结构来构建 pH 值和酶敏感的降解曲线。这项工作突显了支链肽结构在增强生物材料稳定性方面的潜力，从而有助于未来材料设计的改进。探索这一研究领域至关重要，因为它可以揭示肽上的分支点如何能够提高稳定性并延长生物材料的使用寿命。它还可以提供有关材料在暴露于典型基质蛋白酶时半衰期的宝贵数据。肽的降解可以从宏观和分子两个层面进行评估。在宏观层面，流变学研究能够测量肽基溶液或软固体的粘弹性特性，例如弹性模量（G′）和粘性模量（G′′）。这些测量有助于了解肽的机械性能变化。光学技术，如浊度或光散射，也能监测整体结构的退化。在分子层面，高效液相色谱（HPLC）与质谱（MS）的结合能够分离、定量并识别降解产物或完整的肽。圆二色谱（CD）等光谱方法可追踪诸如二级结构形成或丧失、α-螺旋和β-折叠等结构变化。这些方法共同为肽基材料的稳定性和分解提供了见解。此类信息与材料的可用性和市场价值直接相关，因为一种在发挥治疗潜力之前过快降解的生物材料具有有限的临床价值。药代动力学研究通常会评估降解速率，以确定候选药物的治疗效果。这些研究能更深入地了解保留时间和降解速率，这对于预测治疗剂在体内的行为至关重要。将类似的原理应用于支链肽，有助于确定其体外降解速率，并最终开发出更具临床相关性的材料。这种方法能确保支链肽基生物材料在足够长的时间内保持其功能完整性，从而发挥预期的治疗效果。这种对结构完整性和材料持久性的双重关注，体现在诸如赖氨酸结（后文将讨论）之类的创新上，它增强了肽的稳定性和刚性，使其更适应生物环境。

2.3 支化对大分子结构的影响

利用支链肽来增强二级超分子结构并非新概念。2003 年关于“T-SAFs”的一项研究介绍了一种支链螺旋卷曲肽，可形成自组装支链纳米纤维。此后也有类似研究，创造出一种支链肽两亲分子，可自组装成纳米纤维，用于纤维结合的聚乙醇酸支架和 RGDS 表位展示。基于利用分支点影响纳米纤维形成的这一概念，2007 年的研究继续推进，发现分支可扩大纳米纤维的直径并降低机械刚度（图 7）。后来这一概念被用于引导神经细胞网络发育，因为与线性纤维相比，更宽的支链纤维刚度更低。苏尔及其同事开发的系统利用两种β-折叠肽两亲分子，一种线性，一种支链，刚度在 7.3 千帕至 22.9 千帕之间，以引导成纤维细胞和神经元的发育。当使用 3T3 成纤维细胞和小鼠海马神经元进行评估时，他们发现不同材料之间存在不同的生长模式，这是由于细胞对材料刚度的偏好所致。然而，其他支链肽的设计则试图将支链点用作基于肽键的交联策略，以增强机械强度。

图 7 分支型和线性型肽两亲分子（PA）所形成的纳米纤维的形态差异。突出基于 PA 架构的结构变化的纳米纤维横截面图示。（A）源自具有单个环状 RGDS 表位的分支型 PA 的纳米纤维。（B）包含两个 RGDS 表位的分支型 PA 纳米纤维。（C）由具有单个 RGDS 表位的分支型 PA 形成的纳米纤维。（D）含有单个 RGD 表位的线性 PA 纳米纤维。这些变化表明表位排列和 PA 结构如何影响纳米纤维的形态和组织

由普格利泽开发的赖氨酸结使用 Nε-二-Fmoc-赖氨酸同时连接三个线性肽。流变学研究表明，线性肽之间存在较弱的相互作用，形成了松散的网络和柔软的材料。相比之下，当以高摩尔比与赖氨酸结混合时，刚度增加了约 100 倍，最终的应力耐受性为 8.14 千帕。这些研究共同表明，通过设计分支肽可以定制刚度，使其降低或增强。这种刚度变化会对细胞行为产生重大影响。作为参考，成纤维细胞的刚度约为 3 千帕，而肺组织的刚度约为 0.2 千帕，相比之下，骨骼的刚度接近 200000 千帕。其他几项研究详细说明了细胞如何将机械力转化为生物信号，为基于刚度来引导细胞行为提供了基础。利用诸如 RHO-GTP 酶（鸟苷三磷酸酶）和转导器（包括 YAP（Yes 相关蛋白）和 TAZ（Tafazzin 相关蛋白））等细胞受体，控制材料硬度的能力创造了一个更通用的 3D 系统，该系统可根据临床需求适应不同的组织和细胞类型。通过同时考虑 3D 环境和硬度，超分子设计可能会彻底改变其他研究领域，如器官芯片和类器官的开发。在这些领域中，许多现有的平台无法提供可调节的硬度，这阻碍了具有特定时空机械特性的自然基因表达。因此，肽设计的创新以及引入分支点以微调机械性能和降解速率，是克服这些挑战并推进现实且功能性的器官芯片和类器官系统开发的关键。

3 仿生功能化

3.1 生物活性肽功能化

通过引入生物活性序列，支链肽能够进一步增强细胞信号传导，从而提高细胞黏附和分化能力，使其在药物递送、组织工程和再生医学方面比惰性材料更有效。从之前的讨论中可以看出，一些研究人员使用 RGDS 来功能化其最初的支链肽设计也就不足为奇了。刘的研究表明，将 RGDS 的仿生功能与多价支链肽相结合，他合成了一个线性（RGD）3 肽，该肽功能化有两个环状 RGD 肽，从而生成了两个树状接枝支链肽。如前所述，环状肽具有许多物理优势，但当与功能肽部分结合使用时，它们能更接近地模拟体内环境，从而通过增强细胞附着来提高细胞增殖的上调。同样，其他人使用嵌入交联胶原水凝胶中的 IKVAV 封端的树状大分子，该树状大分子选择性地上调大鼠雪旺细胞增殖并降低人真皮成纤维细胞增殖。这些方法展示了将生物活性肽序列整合到生物材料中以实现特定细胞反应的多样性和有效性。

功能化策略已从单表位肽发展到多表位肽，利用了通常在分支肽末端可见的多个结合位点。使用多个肽表位通过同时激活多个整合素受体来增强细胞信号传导，从而引发更强烈的细胞反应。这种方法更好地模拟了天然组织复杂的生化环境，这种环境通常为细胞提供多个结合位点。马斯 - 莫鲁诺利用赖氨酸分支点同时展示 RGDS 和 PHSRN，以促进整合素与金属植入物的结合。与未涂层表面或仅用单个肽变体功能化的材料相比，当附着在钛板上时，这种双功能化系统显著增加了细胞的伸展和增殖。其他人也采用了类似策略，在其材料中引入了不止一个与整合素相互作用的肽序列。例如，在另一个钛植入物上同时展示 RGDS 和 IKVAV，影响内皮细胞的黏附、增殖、存活和血管生成。双功能化系统能够降低植入物被排斥的风险，并增强与周围组织的整合，如 RGD 和 GFOGER 所展现的那样。此外，通过选择合适的肽表位组合来靶向所需的细胞反应，这种策略使得生物材料能够针对特定应用进行定制。

3.2 支链肽的杂化聚合物功能化

基于肽的功能化已被证明能够增强生物活性或为其他与细胞相互作用的化学物质（如细胞受体或非极性分子）提供附着位点。尽管肽功能化的例子众多，但利用其他天然聚合物对线性或支链肽系统进行功能化的研究却较少。在体内，蛋白质很容易发生聚合物功能化，以增强蛋白质的稳定性及二级折叠，减少蛋白水解降解，并促进细胞内/外运输。采用类似的方法，生物活性聚合物可以与基于肽的材料偶联，以改善其生物特性，这仅通过肽化学或添加小分子是难以实现的。脂化蛋白是天然健康组织、基质和细胞的重要组成部分，通过提供非极性相互作用的途径，促进代谢运输、细胞膜锚定、受体结合、信号转导和细胞内运输。虽然这当中确实包含了一些非极性氨基酸，如丙氨酸、缬氨酸和亮氨酸，但由于其天然的两亲性设计，它们无法像脂质分子那样实现相同的非极性相互作用。将肽的极性、多价性以及支链肽设计的定制化与脂质分子的非极性相结合，为创造能够与多种细胞类型、膜和受体相互作用的动态生物材料提供了机会。2010 年，研究人员利用具有天冬氨酸核心的树状支链肽，制备了一种在各种有机溶剂中低浓度下即可自组装的有机凝胶（图 8）。同样，哈里达斯合成了一个不对称支链肽树状大分子，其支链由赖氨酸、天冬氨酸和谷氨酸组成，并与十二胺偶联，从而制备了脂化化合物。由于设计的不对称性，该肽在水相和有机溶剂中均能自组装。尽管能够利用有机溶剂，有机凝胶能够捕获非极性药物，并通过直接与细胞膜相互作用进行给药，从而实现靶向药物输送，并且能够接触到原本极性肽无法触及的细胞受体。西瓦德斯（Sivades）的研究也证明了这一点，他表明脂化谷氨酸树状大分子能增加脂肪源性间充质干细胞的软骨分化，其中一种脂肽能调节Ⅰ型胶原蛋白的生成，这表明有可能形成透明软骨并防止肥大性发育。 虽然还需要在体外模型中进行进一步研究以全面了解这些分支肽杂交体的影响，但这些发现表明，与非极性分子的相互作用有助于药物输送以及细胞外基质纤维形成的上调，而这些在没有脂化的情况下是不可能实现的。

图 8 分支肽有机凝胶的自组装。对三种不同代数的分支肽进行了比较，每一代都通过额外一代氨基酸的偶联而形成。 (A) - (C) 为不同代数凝胶的场发射扫描电子显微镜图像。 (A) 显示代数最少且网络密度最低，(B) 为代数和密度的中值，(C) 则是代数最多且形成最密集网络的情况。 (D) - (F) 为从不同代数树枝状 1,2-二氯苯获得的分支凝胶的高分辨率透射电子显微镜图像。

其他天然聚合物，例如碳水化合物，对支链肽也具有显著益处。糖肽在人体内常被用于促进细胞间识别、信号传导以及调节免疫反应。它们能促进与凝集素和其他碳水化合物结合蛋白的相互作用，从而影响各种生理和病理过程。当与生物材料结合时，它们能提供独特的优势，如新一代抗生素（如万古霉素和替考拉宁）、抗癌药物（如博来霉素）以及最近的超分子生物材料。这些发展已催生出能对 pH 值、氧化还原和温度做出反应的材料。为此，支链肽系统已被进一步修饰以采用聚糖，例如，李使用了一个三嗪核心，三个糖基化苯丙氨酸残基以“Y”形构象结合。在与 RAW264.7 巨噬细胞培养 24 小时后，研究表明没有细胞毒性导致的细胞死亡的证据，尽管观察到了促炎细胞因子。促炎细胞因子的存在确实表明 M1 巨噬细胞极化，这不利于细胞外基质的再生，不过还需要进一步的研究来证实。其他研究人员已对线性肽进行了多种功能的改造，例如抑制 HIV 以及穿越血脑屏障，还包括结构上的改进，如体内肽的稳定性和半衰期。同样，这一领域的研究仍有限，需要进一步的研究来充分获取支链肽糖基化带来的益处，就像线性肽那样，并进一步了解和利用其在生物医学应用方面的潜力。值得注意的是，全面的体内研究对于评估其药代动力学特性、生物分布和长期影响至关重要。随着这些进展的实现，糖基化支链肽可能会彻底改变药物输送，增强治疗特异性，并为免疫调节和与包括糖尿病相关糖链受体的相互作用方面的创新做出贡献。由于超过 90% 的细胞外基质蛋白都经过糖基化，这增加了受细胞外基质启发的生物材料的模拟特性。

4 总结

基于支链肽的生物材料的探索在生物医学研究领域实现了重大突破，其灵感源自自然界的设计。得益于固相肽合成（SPPS）技术的突破，如安全锁和新型氨基酸侧链保护基团的出现，合成的精度、产量和可扩展性都得到了显著提升，为支链肽的研究带来了新的机遇。支链肽主要分为超支链、树枝状和树枝状接枝三大类，能够形成一系列纳米结构，并且易于调整以适应药物输送、生物成像和组织工程等不同应用。这些设计在降解控制和刚度特性方面的进步尤其显著，使得材料能够自组装成更高阶的三维结构。此外，支链肽能够与短序列（如RGDS、IKVAV和PHSRN）以及非肽聚合物（如脂质和碳水化合物）进行功能化，从而实现此前通过传统合成材料设计难以实现的物理、分子和细胞相互作用。

尽管诸如可扩展合成、体内研究得出的全面降解率以及该领域有限的体内研究等挑战依然存在，但迄今为止所取得的进展，结合技术进步，表明支链肽设计有着光明的前景，有望带来创新的治疗策略，并对未来的生物医学应用产生变革性影响。

参考文献：doi.org/10.1039/D4TB01897D

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