正电子发射断层扫描（PET）成像中CXCR4受体显像剂[68Ga]Ga-PentixaFor的进展

[68Ga]Ga-PentixaFor是一种靶向趋化因子受体4（CXCR4）的PET显像剂，正逐渐成为一种用途广泛的放射性示踪剂，在肿瘤学、心脏病学和炎症性疾病方面具有广阔的应用前景。趋化因子是小蛋白质，对人体细胞信号传导起着关键作用，有助于细胞迁移、增殖和存活，从而影响造血系统和免疫系统中贯穿一生的多种生物过程。除了在正常生理功能中的作用外，它们还可被肿瘤利用以促进肿瘤细胞增殖和存活，并营造有利于肿瘤形成的微环境。C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12），也称为基质细胞衍生因子1（SDF-1），由上皮细胞、成纤维细胞和基质细胞在骨髓、肝脏、肺、结肠、大脑、心脏、淋巴结和肾脏中分泌，是CXCR4的配体。CXCL12可与CXCR4和CXCR7趋化因子受体结合。CXCR4是一种跨膜G蛋白偶联受体，而CXCR7属于非典型受体，不参与典型的G蛋白信号传导。这两种受体与其内源性配体CXCL12之间的相互作用对于正常的造血平衡和免疫功能具有重要意义，但其具体作用尚未完全明了。

除了维持体内平衡的功能外，CXCR4-CXCL12结合在感染、心血管疾病和癌症中的炎症反应和免疫细胞调节中也起着关键作用。部分原因在于其通过配体和受体信号传导影响白细胞迁移，从而实现细胞募集。正常T细胞和巨噬细胞上CXCR4的表达突显了其在免疫反应中的作用，但它也对干细胞迁移、归巢和存活至关重要。研究表明，CXCR4是T细胞上的共受体，有助于HIV感染。据报道，炎症调节剂如转化生长因子-β1（TGF-β1）、血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）可上调CXCR4表达，而其他细胞因子如白细胞介素-5（IL-5）、干扰素-α（IFNα）和干扰素-γ（IFNγ）则会下调其表达。CXCR4-CXCL12轴对促炎和抗炎细胞均有作用。例如，它对血管既有致动脉粥样硬化作用，也有抗动脉粥样硬化作用。复杂的信号交互作用影响多个通路，从而促进内皮斑块的形成和稳定性。然而，CXCR4在炎症性疾病中所起的全部作用仍不清楚。

在癌细胞中，CXCR4-CXCL12轴负责阻止细胞凋亡，促进转移和肿瘤增殖。在包括前列腺、脑、乳腺、肺、肝、结肠、卵巢和胰腺在内的多种癌症中都观察到了CXCR4的过度表达。由于其在众多肿瘤功能中的作用，许多研究表明CXCR4的表达与肿瘤大小、复发率和预后相关。CXCR4被报道可促进转移、血管生成和协调细胞迁移，此外还能激活对肿瘤调节至关重要的其他系统，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路。在肿瘤微环境中，CXCR4在树突状细胞、调节性T细胞和CD8+T细胞上大量表达，从而影响肿瘤保护机制。CXCR4-CXCL12轴的重要性促使研究人员开发合成放射性示踪剂，以利用这些关系来辅助疾病的诊断和治疗。

临床前研究

[68Ga]Ga-PentixaFor（环（D-Tyr1-D-[NMe]Orn2(AMBS-[68Ga]DOTA)-Arg3-Nal4-Gly5)），国际非专利名：镓（68Ga）博克拉替福肽，是德国慕尼黑的韦斯特博士及其同事于2011年首次开发的一种CXCL12类似物（。[68Ga]Ga-PentixaFor是一种放射性标记的肽类似物，与CXCL12相似，它在体外和免疫耐受小鼠的人类肿瘤异种移植模型中均能以高亲和力与CXCR4结合。生物分布研究表明，其通过肾脏快速清除，在注射后60分钟肿瘤活性达到最大值。使用临床获批的CXCR4抑制剂AMD3100（普乐沙福™）进行阻断实验，[68Ga]Ga-PentixaFor的摄取减少了80%，这证实了其出色的特异性。该放射性示踪剂在体内表现非常稳定，具有很强的特异性肿瘤聚集和低的非肿瘤组织活性。这一充满希望的开端为后续开发铺平了道路。

该研究小组在体外使用几种转染了CXCR4或CXCR7的癌细胞系研究了[68Ga]Ga-PentixaFor的摄取情况，并通过阻断实验证明了该示踪剂具有很高的特异性和选择性。他们还选择了高CXCR4表达（Daudi：人类伯基特淋巴瘤）和低表达（SU-DHL-8：人类大B细胞淋巴瘤）的淋巴瘤细胞系用于动物模型。他们注意到放射性示踪剂的积累与组织水平的CXCR4表达水平相关。在低和高CXCR4表达模型中均观察到肿瘤活性，但表达水平越高，肿瘤活性越高。注射后90分钟，Daudi异种移植瘤（高表达）的肿瘤摄取率为16.2%ID/g，肿瘤/肌肉比值为85，肿瘤/血液比值为16；而SU-DHL-8异种移植瘤（低表达）的肿瘤摄取率为3.5%ID/g，肿瘤/肌肉比值为18.5，肿瘤/血液比值为3.7。

一项在兔子身上进行的显著的临床前研究评估了动脉粥样硬化中CXCR4的表达情况，所用方法是[68Ga]Ga-PentixaFor。放射性标记的PentixaFor在富含巨噬细胞的动脉粥样硬化斑块区域有强烈的摄取，这与CXCR4的表达相对应。通过阻断实验确认了其特异性。高风险动脉粥样硬化斑块中CXCR4受体的表达增加，该试验证明了使用[68Ga]Ga-PentixaFor进行成像以识别临床上重要的不稳定斑块的可行性，这可能是CXCR4PET成像未来临床应用的一个方向。

针对多种不同癌症模型的临床前试验结果也已发表。将多发性骨髓瘤细胞系（MM.1S和OPM-2）的异种移植瘤植入小鼠体内，结果显示68Ga-PentixaFor与之结合力强，这与肿瘤高表达CXCR4相对应。在植入小鼠体内的急性髓系白血病（AML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者来源（PDX）细胞系中，[68Ga]Ga-PentixaFor也能准确描绘白血病负荷，并与CXCR4表达相关。

人体生物分布和辐射剂量学

首次在多发性骨髓瘤患者中评估了生物分布和辐射剂量学。使用OLINDA/EXM剂量学软件，[68Ga]Ga-PentixaFor的有效剂量为2.3mSv，注射量为150MBq（平均值±标准差，134±25MBq）。膀胱壁（12.2mGy）是暴露的关键器官，其次是脾脏（8.1mGy）、肾脏（5.3mGy）和心肌壁（4.0mGy），这些器官的吸收剂量较高。肝脏（2.7mGy）、睾丸（1.7mGy）和卵巢（1.9mGy）的剂量较低。正常骨髓的剂量也较低，为2.1mGy。与已确立的68Ga放射性示踪剂相比，[68Ga]Ga-PentixaFor在脾脏、肾脏和肝脏中的吸收剂量更低。此外，[68Ga]Ga-PentixaFor的有效剂量显著低于标准[18F]FDG的7mSv有效剂量。在放射性示踪剂给药后14天内监测心率和血压，并未观察到相关毒性，且全血细胞计数、肾功能和肝功能测试结果保持稳定。

超过1300名患者接受了[68Ga]Ga-PentixaFor的成像检查，相关结果已在76多篇文献中发表。目前尚未出现不良反应或安全问题的报告。静脉注射[68Ga]Ga-PentixaFor后，其在肾脏中迅速排泄，非靶区背景活性较低。通常给予的剂量范围为150毫贝可±50毫贝可。在注射放射性示踪剂30至90分钟后获得的扫描图像质量良好，最常见的扫描时间是在注射后60分钟（±15分钟）进行。[68Ga]Ga-PentixaFor在注射后30分钟时观察到最高的靶区与背景比值。两位观察者通过目测检查发现，注射后30至60分钟是进行正电子发射断层扫描（PET）的最佳时间。大多数文献推荐的图像采集时间点是在注射[68Ga]Ga-PentixaFor后60±15分钟。凭借其出色的安全性、良好的剂量学特性以及出色的成像特点，其在人体应用方面的结果令人鼓舞。

癌症中的成像

作为首次人体概念验证，[68Ga]Ga-PentixaFor在4名淋巴增生性疾病患者中进行了研究。其中一名患者患有侵袭性T细胞淋巴瘤以及继发性非小细胞肺癌。淋巴瘤部位摄取强烈，而肺癌病灶摄取较弱，这与免疫组化显示的CXCR4表达较低相符。在复发的弥漫性大B细胞淋巴瘤、疑似转化的慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤患者中也观察到了类似的强肿瘤活性。所有患者的肿瘤活检均证实了CXCR4过表达。这些患者使用[68Ga]Ga-PentixaFor治疗显示出良好的肿瘤与背景对比度，无不良反应，且剂量学可接受。

随后对690名患者进行的[68Ga]Ga-PentixaFor回顾性研究显示，在多发性骨髓瘤、肾上腺皮质癌、套细胞淋巴瘤、小细胞肺癌、边缘区淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病患者中，放射性示踪剂摄取量最高，图像对比度最佳。（图1）头颈部癌、结直肠癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、膀胱癌、肾细胞癌和纵隔肿瘤的肿瘤与背景比值最低。有趣的是，与[18F]FDG不同，即使肿瘤负荷较高，也没有出现肿瘤“吸收效应”，生理活性得以保留（16,17）。

图1 几个肿瘤表达CXCR4 的示例，适合用68Ga-PentixaFor 进行成像

骨髓瘤

由于已知CXCR4在骨髓瘤中表达，因此人们对于使用[68Ga]Ga-PentixaFor检测骨髓瘤产生了兴趣。目前基于[18F]FDG的成像灵敏度有限。在34名新诊断且未经治疗的骨髓瘤患者中，[68Ga]Ga-PentixaFor在检测髓内骨病变范围方面优于[18F]FDG。[68Ga]Ga-PentixaFor的肿瘤与背景比值也与骨髓浆细胞百分比相关，但[18F]FDG则无此相关性。两种药物在检测髓外疾病方面效果相当，但[18F]FDG的标准摄取值（SUV）更高。在晚期骨髓瘤患者中，[68Ga]Ga-PentixaFor在35例中有23例（66%）检测到CXCR4阳性疾病。然而，在一项规模较小的直接对比研究中，[18F]FDG在19名患者中有7名（37%）检测到更多病变，而[68Ga]Ga-PentixaFor仅在4名患者（21%）中检测到更多病变，且在19名患者中有8名（42%）检测结果一致。（图2）然而，[68Ga]Ga-PentixaFor在检测髓外疾病方面优于[18F]FDG，具有更高的特异性和对比度。CXCR4-PET阳性是独立的不良预后因素，与骨髓瘤亚型或实验室标志物无关。在新诊断的多发性骨髓瘤中，[68Ga]Ga-PentixaForPET摄取确实与实验室检测指标相关，如血清β2-微球蛋白、血清和尿液轻链。终末器官损伤和分期也与[68Ga]Ga-PentixaFor摄取相关，而[18F]FDG则未观察到这种关联。一项针对无症状多发性骨髓瘤（SMM）的小型回顾性研究显示，[68Ga]Ga-PentixaFor和11C-蛋氨酸的摄取值与骨髓浆细胞浸润有关，而[18F]FDG摄取则无关。此外，[68Ga]Ga-PentixaFor显示脾脏摄取低提示肿瘤负荷高和造血功能不全，预后不良。在疑似复发性多发性骨髓瘤中，[68Ga]Ga-PentixaForPET扫描阳性是生存预后不良的不利指标（r=-0.457，p=0.025）。

图2  [18F]FDG 摄取与 CXCR4 表达的比较。分别展示两名多发性骨髓瘤轻链κ型（MM LC κ）（患者 #22）和多发性骨髓瘤 IgG κ 型（患者 #34）患者的图像。两名患者表现出代谢形式完全不同的疾病，患者 22 用 68Ga-PentixaFor 显示出明显更高的活性，而患者 34 则表现出相反的情况。MM = 多发性骨髓瘤；LC = 轻链

淋巴瘤

在新诊断的非霍奇金淋巴瘤中，一项小型回顾性分析显示CXCR4表达存在差异。[68Ga]Ga-PentixaFor在淋巴浆细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、未分类惰性B细胞淋巴瘤和肠病相关T细胞淋巴瘤中摄取活跃，但在非特指型外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤中则无摄取。在套细胞淋巴瘤中，对22名患者进行的[68Ga]Ga-PentixaFor与[18F]FDG的前瞻性比较表明，[68Ga]Ga-PentixaFor的敏感性和摄取率更高，且与MRI相比，对治疗反应的评估更佳。

在一系列新诊断的边缘区淋巴瘤患者中，[68Ga]Ga-PentixaFor被报道优于传统的[18F]FDG分期。此外，CXCR4PET显著影响了临床解读，在许多患者中改变了分期和治疗方案。[68Ga]Ga-PentixaFor也可能有助于评估结外边缘区淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤中的B细胞淋巴瘤。一项前瞻性试验研究了该放射性示踪剂在治疗根除幽门螺杆菌感染后识别残留疾病的能力。[68Ga]Ga-PentixaForPET检测残留胃MALT淋巴瘤的高准确率、灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为97.0%、95.0%、100.0%、100.0%和92.9%。

[68Ga]Ga-PentixaFor在检测华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）方面也优于18F-FDG。一项小型前瞻性研究指出，[68Ga]Ga-PentixaFor在检测骨髓受累方面的敏感性为94%，而[18F]FDG的敏感性为59%，并且还发现了更多的髓外和中枢神经系统疾病。[68Ga]Ga-PentixaFor在治疗反应评估方面也显示出价值。在化疗前后，患者接受了[68Ga]Ga-PentixaFor和[18F]FDG的检查。临床反应、单克隆蛋白和IgM反应与[68Ga]Ga-PentixaFor的测量结果相关性更好，而非[18F]FDG。

对中枢神经系统淋巴瘤中[68Ga]Ga-PentixaFor的研究显示其具有良好的成像特性，包括正常脑组织生理活动不明显。正电子发射断层扫描（PET）所显示的肿瘤与磁共振成像（MR）结果一致，证明其在定位疾病方面的能力。一项回顾性系列研究显示，在新复发或化疗后的病灶中，[68Ga]Ga-PentixaFor与[18F]-FDG相比，肿瘤与正常脑组织的比值显著更高（21.93±10.77对比4.29±2.16，P<0.001），并且[68Ga]Ga-PentixaFor能够发现更多的病灶。肿瘤大小和CXCR4表达也与[68Ga]Ga-PentixaFor的最大标准摄取值（SUVmax）相关。正常骨髓中CXCR4表达水平较高，这限制了其与潜在治疗形式的PentixiFor结合的广泛应用。然而，如果造血系统恶性肿瘤的治疗能够结合骨髓消融方法并辅以干细胞救援，那么基于CXCR4的放射性配体治疗将成为一种可行的治疗途径。这一领域的早期工作已经开始，将成为临床研究中令人兴奋的领域。

其他肿瘤

在实体瘤中，多项研究表明，[18F]FDG显示的肿瘤摄取值高于[68Ga]Ga-PentixaFor。研究人员观察到，在胰腺导管腺癌、胰腺和胃肠胰神经内分泌肿瘤、肾细胞癌、喉癌、卵巢癌、肝细胞癌、前列腺癌、结直肠癌、黑色素瘤和肉瘤转移瘤中，[68Ga]Ga-PentixaFor的摄取量和肿瘤与背景比值较低至中等。非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌和原发灶不明的癌症在视觉上显得更明显，但摄取量仍低于[18F]FDG。值得注意的是，在分化不良的神经内分泌肿瘤中可能会观察到[68Ga]Ga-PentixaFor摄取量增加，这可能作为靶向治疗的选择工具，因为这些病变通常不表达生长抑素受体（SSTR2），因此不适合已批准的放射性配体治疗。

早期对小细胞肺癌的研究发现，[68Ga]Ga-PentixaFor在原发肿瘤和转移灶中均有明显的示踪剂聚集。[68Ga]Ga-PentixaFor检测到的病灶数量多于[68Ga]Ga-DOTATOC（靶向SSTR2），且肿瘤与背景的比值更高，但检测到的病灶数量少于[18F]FDG。一名患有大细胞神经内分泌癌的患者未显示[68Ga]Ga-PentixaForPET摄取。最近一项针对非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌和肺神经内分泌肿瘤的研究表明，所有肿瘤的[68Ga]Ga-PentixaFor摄取均增加，其中小细胞癌的活性最高。在NSCLC中，他们还能进一步区分鳞状细胞癌和腺癌，并发现其与组织学CXCR4分析存在相关性。另一项针对NSCLC的小型研究发现，[68Ga]Ga-PentixaFor在发现脑转移方面优于[18F]FDG，一致性为79%，但SUV值较低（44）。

在胶质母细胞瘤中，使用[68Ga]Ga-PentixaFor的小型研究显示出前景，肿瘤与背景的放射性活性比值较高，但与组织学上的CXCR4表达无强相关性。据报道，CXCR4在胶质母细胞瘤肿瘤内的存在情况不一，且不同患者之间也存在差异，其表达增加与不良预后相关。

[68Ga]Ga-PentixaFor似乎能准确识别骨髓增殖性肿瘤中的病变。一项针对原发性骨髓纤维化、原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的前瞻性试验表明，使用这种放射性示踪剂时，骨髓和髓外造血部位的摄取量更高。因此，[68Ga]Ga-PentixaFor可以量化这一人群中的疾病累及情况。

一项回顾性报告对[68Ga]Ga-PentixaFor PET 成像在前庭神经鞘瘤中的应用进行了测试。在所有 4 例局部病变中，[68Ga]Ga-PentixaFor 均有中度摄取，且肿瘤与背景的比值良好。

在一项针对5名患者的初步研究中，[68Ga]Ga-PentixaFor对于食管腺癌的诊断和分期很有帮助。另一项试验纳入了新诊断和复发的食管腺癌及鳞状细胞癌患者，并将[68Ga]Ga-PentixaFor成像与[18F]FDG成像进行了比较。CXCR4成像显示摄取不均一，被认为是对[18F]FDG成像的补充，但并不优于后者。

[68Ga]Ga-PentixaFor在肾上腺皮质癌中的成像可行，但可能不如[18F]FDG。一项针对30名晚期转移性疾病患者的回顾性研究发现，[18F]FDG检测到的病灶更多，且摄取值更高。

一项关于[68Ga]Ga-PentixaFor和CXCR490Y治疗在高CXCR4表达的肉瘤（尤指纤维母细胞型小圆细胞肿瘤）中的小型回顾性研究显示出了前景。

[68Ga]Ga-PentixaFor 的其他用途：肾上腺疾病

原发性醛固酮增多症是一种常见的继发性高血压病因，由产生醛固酮的肾上腺腺瘤（APA）引起，但目前的影像学检查手段在不进行有创的肾上腺静脉取样的情况下难以区分功能性与非功能性肾上腺腺瘤。有趣的是，CXCR4在正常肾上腺中产生醛固酮的组织、APA以及邻近的肾上腺皮质中高度表达，但在非功能性腺瘤中通常不表达。因此，[68Ga]Ga-PentixaFor可能有助于评估有原发性醛固酮增多症症状的患者。一项针对9名APA患者的初步试验表明，这些患者对CXCR4导向的PET放射性示踪剂有强烈的摄取。一项针对36名临床怀疑原发性醛固酮增多症患者的前瞻性研究显示，[68Ga]Ga-PentixaFor在识别APA方面的敏感性、特异性和准确性分别为100%、78.6%和92.3%。[68Ga]Ga-PentixaFor能够区分APA与双侧特发性肾上腺增生（IAH）和非功能性肾上腺腺瘤（NFA）。此外，正电子发射断层扫描（PET）在确定功能性腺瘤的定位方面敏感性为98%，特异性为88%，这有助于判断是否需要手术干预。放射性示踪剂活性升高与良好的预后相关。然而，他们发现嗜铬细胞瘤对[68Ga]Ga-PentixaFor的摄取并不活跃。通过醛固酮合成酶（CYP11B2）的免疫组化组织染色（IHC）进行确认，[68Ga]Ga-PentixaFor对醛固酮瘤（APA）的敏感性为93%，特异性为84.6%（54）。同样，CXCR4的免疫组化表达与CYP11B2相匹配，仅有一个病灶不一致，与PET/CT的一致性为92.9%。

在一项针对120名患者的更大规模研究中，[68Ga]Ga-PentixaFor在识别原发性醛固酮增多症（APA）方面具有92.40%的敏感性和94.40%的特异性，当病变大于1厘米时，其识别率更高。该研究中的一部分参与者还接受了CYP11B2免疫组化检测，与[68Ga]Ga-PentixaFor的一致性为81.69%。在5名患者中，肾上腺静脉取样与影像学检查结果一致的仅占60%。另一项前瞻性试验将[68Ga]Ga-PentixaFor用于100名原发性醛固酮增多症患者，并与肾上腺静脉取样进行比较，结果显示一致性高达90%。此外，许多微小结节（小于10毫米）未被PET检测到，这表明存在大小阈值限制，正如其他研究中所描述的那样。

高CXCR4表达在皮质醇腺瘤中也得到了证实。一项回顾性研究纳入了31名参与者，研究了[68Ga]Ga-PentixaFor在库欣病中的应用，发现促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌型垂体腺瘤和非ACTH依赖型皮质醇分泌型肾上腺腺瘤的摄取增加。对于垂体腺瘤，SUVmax＞3的敏感性和特异性均为100%，对于肾上腺腺瘤，SUVmax＞8.5的敏感性和特异性分别为100%和84.9%。因此，[68Ga]Ga-PentixaFor在醛固酮瘤和库欣病的功能性活性组织定位中可能具有广泛的应用价值。（图3）

图3 [68Ga]Ga-PentixaFor PET/CT 成像在肾上腺皮质结节患者中的表现。（第一行）右侧肾上腺醛固酮瘤（CT 成像长径 2.9 厘米，箭头所示），PET/CT 和 PET 扫描结果呈阳性（SUVmax 为 29.0；箭头所示），CXCR4 强表达。患者为 34 岁男性，有 5 年高血压病史和 0.5 年低钾血症病史（血清钾 2.9 毫摩尔/升）。（第二行）36 岁女性库欣综合征患者左侧肾上腺皮质醇瘤（SUVmax 为 14.8；CT 显示直径 1.9 厘米，箭头所示），Pentixafor 亲和力强。免疫化学染色显示 CXCR4 强表达。（第三行）36 岁男性左侧肾上腺无功能腺瘤（SUVmax 为 3.8；CT 成像长径 2.9 厘米，箭头所示），Pentixafor 亲和力弱。该腺瘤 CXCR4 表达无增加。（第四行）46 岁男性 68Ga-pentixafor PET/CT 和 PET 成像中阴性肾上腺意外瘤（CT 成像长径 1.5 厘米，箭头所示）（SUVmax 为 4.3；箭头所示）。免疫化学染色未观察到 CXCR4 表达增加。APA = 醛固酮瘤；CPA = 皮质醇瘤；NFA = 无功能肾上腺腺瘤；IAH = 肾上腺意外瘤。IAH =特发性醛固酮增多症 这张图片最初发表于《核医学杂志》。Ding J, Tong A, Zhang Y, Wen J, Zhang H, Hacker M, Huo L, Li X. Functional Characterization of Adrenocortical Masses in Nononcologic Patients Using 68Ga-Pentixafor. J Nucl Med. 2022 Mar;63(3):368-375. 

非肿瘤性炎症

用[68Ga]Ga-PentixaFor对动脉粥样硬化进行成像已取得令人鼓舞的结果。在对51名患者的回顾性分析中，[68Ga]Ga-PentixaFor的摄取与钙化斑块负荷以及心血管危险因素（包括年龄、动脉高血压、高胆固醇血症、吸烟史和既往心血管事件）相关。另一项研究发现，男性、糖尿病患者、高血压患者、高胆固醇血症患者以及有心血管疾病史的患者血管摄取比值更高。他们还进一步描述了动脉粥样硬化颈动脉斑块的摄取情况，并发现偏心病变中[68Ga]Ga-PentixaFor活性增加，另外还单独观察到高CXCR4表达存在于炎症性动脉粥样硬化和动脉粥样硬化前期病变中。CXCR4摄取是否可预测预后尚未确定。

与[18F]FDG相比，[68Ga]Ga-PentixaFor在大动脉中检测到更多斑块，且摄取量增加，但两种示踪剂均与斑块钙化呈负相关。[68Ga]Ga-PentixaFor在动脉粥样硬化斑块中的肿瘤与背景比值也与心肌摄取相关，但[18F]FDG并未出现这种情况。另一项研究中则出现了略有冲突的结果。在感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的人群中，[68Ga]Ga-PentixaFor在动脉炎症成像方面的效果与[18F]FDG相似，而感染HIV的人群患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险更高。

[68Ga]Ga-PentixaFor在动脉粥样硬化特征描述方面的潜在效用表明，其他炎症性血管疾病也值得用这种药物进行研究。例如，[18F]FDGPET在非肿瘤性炎症疾病（如大血管炎）管理中的临床应用表明，对血管疾病的成像特征进行改进具有发展势头。Quinn等人最近的研究表明，[18F]FDGPET在大血管炎评估中具有很高的阴性预测值（99%），但在血管造影进展至血管损伤方面的阳性预测值较低（8%）。因此，像大血管炎这样诊断困难的炎症性疾病可能会从扩展的成像途径中受益，以评估疾病状态，而[68Ga]Ga-PentixaFor似乎正适合进行相关研究。

除了动脉粥样硬化外，[68Ga]Ga-PentixaFor还被用于成像其他炎症过程，如感染和纤维化。在肾移植患者中，CXCR4成像成功识别了急性同种异体移植物感染、下尿路感染以及非泌尿系统感染。从少数可用的组织病理学样本中观察到的白细胞聚集与[68Ga]Ga-PentixaFor活性相匹配。在慢性骨感染中，针对CXCR4的成像也可能有用。在一项研究中，[68Ga]Ga-PentixaFor正确检测出14名患者中的8例骨髓炎和感染性假体，其中1例出现“假阳性”，将浆细胞瘤误诊为疑似脊椎盘炎。[68Ga]Ga-PentixaFor的另一种应用可能是特发性肺纤维化。在一项回顾性研究中，CXCR4PET成像描绘了肺部疾病，且随访扫描可预测治疗后的长期结果。

总结

[68Ga]Ga-PentixaFor是一种独特的放射性标记环肽趋化因子类似物，与CXCL12相似，能与CXCR4趋化因子受体表现出极佳的结合能力。众多研究已对其在多种恶性肿瘤中识别CXCR4过表达的能力进行了探索，尤其在骨髓瘤和某些淋巴瘤中取得了令人鼓舞的成果。然而，与[18F]FDG不同，它并非适用于所有癌症的通用放射性示踪剂。了解CXCR4在不同条件下的生物学特性对于其有效应用至关重要。例如，某些肿瘤中CXCR4的高表达与高分级疾病相关，[68Ga]Ga-PentixaFor的摄取具有预后意义，同时也有助于指导恰当的治疗。作为一种用于特定肿瘤诊断和治疗反应评估的工具，[68Ga]Ga-PentixaFor正在积极研究中。

在非肿瘤学领域，[68Ga]Ga-PentixaFor 能够极大地提高原发性醛固酮增多症及其他内分泌异常的检测率。由于目前的评估方法技术难度大且具有侵入性，诊断往往颇具挑战性，许多患者因此未得到确诊，也未得到确切治疗。作为难治性高血压的一个病因，通过正电子发射断层扫描（PET）进行准确诊断将对心血管、肾脏和代谢疾病的发病率和死亡率产生积极影响。同样，动脉粥样硬化疾病和其他炎症性疾病也能从 CXCR4 靶向增强识别中获益。

令人欣慰的是，在超过1000 名患者中，未报告与 [68Ga]Ga-PentixaFor 相关的不良安全问题。[68Ga]Ga-PentixaFor 能够迅速从体内清除，具有良好的成像和辐射剂量学特性，是进一步临床探索的有价值的药物。未来，趋化因子受体表达状态或许可作为 CXCR4 靶向治疗的诊疗靶点，使用 [177Lu]Lu- 或 [90Y]Y-PentixaTher 进行治疗，但潜在的骨髓毒性需要密切关注，除非是在采用骨髓移植（干细胞救援）的清髓策略中，这种疗法可能较为理想。

亮点

1 68Ga-PentixiFor 是一种针对 CXCL12-CXCR4 趋化因子轴的新型分子成像剂。

2 CXCR4 在许多正常免疫细胞和干细胞上均有表达，但在许多造血系统恶性肿瘤和某些实体瘤中过度表达，这使得 68Ga-PentixiFor 在这些情况下作为分子成像剂具有潜在吸引力。

3 CXCR4 在功能性肾上腺疾病（如原发性醛固酮增多症）以及大多数产生皮质类固醇的肾上腺病变中均有表达，这使其成为用于功能性活跃肾上腺腺瘤检查的颇具吸引力的显像剂。

4 68Ga-PentixiFor 作为靶向 CXCR4 的分子，在正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）和正电子发射断层扫描/磁共振成像（PET/MRI）应用中，作为一种有用的分子成像示踪剂，前景广阔。

题名：Advances in PET Imaging of the CXCR4 Receptor: [68Ga]Ga-PentixaFor

作者：Liza Lindenberg 1, Mark Ahlman 2, Frank Lin 3, 等

出处：Review Semin Nucl Med. 2024 Jan;54(1):163-170. 

DOI: 10.1053/j.semnuclmed.2023.09.002