摘要

胃泌素释放肽受体（GRPR）在多种癌症中过度表达，包括前列腺癌、乳腺癌、小细胞和非小细胞肺癌、子宫癌和卵巢癌、结肠癌以及胃肠道间质瘤。这使得 GRPR 成为分子成像和治疗的多癌症靶点，即治疗诊断学。在此，我们探讨了从实验室到临床的 GRPR 靶向治疗诊断学的现状，重点介绍了各种 GRPR 靶向化合物的临床前开发和临床应用。我们回顾了 GRPR 靶向分子成像在前列腺癌、乳腺癌和其他肿瘤的所有阶段中的作用，并提供了 GRPR 的未来展望。我们的目标是为研究人员、临床医生、制药公司和监管机构提供 GRPR 靶向治疗诊断学的全面概述，以了解其在个性化精准癌症治疗中的潜在益处和新兴机遇。

胃泌素释放肽受体（GRPR）是一种细胞表面受体，属于蛙皮素（BBN）G 蛋白偶联受体家族，其配体胃泌素释放肽与其结合后会被激活。胃泌素释放肽是一种神经肽，在调节中枢神经系统功能（如情绪和社交行为、摄食行为以及记忆）以及胃肠道功能（如肠胰腺激素分泌和平滑肌细胞收缩）方面发挥着关键作用，从而控制胃肠道的运动。胃泌素释放肽 - GRPR 轴的激活会引发下游信号级联反应，参与肿瘤的发生，例如细胞增殖、细胞分化和自分泌生长刺激。

GRPR 在包括前列腺癌（PC）、乳腺癌（BC）、卵巢癌和子宫癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤（GIST）、胶质母细胞瘤以及结肠癌在内的多种人类癌症中过度表达。因此，放射性标记的 GRPR 靶向化合物可能通过正电子发射断层扫描（PET）提高检测效果，与计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）相结合，因为 CT 和 MRI 的解剖成像可能无法显示整个疾病的范围。此外，由于肿瘤的高度异质性以及同一肿瘤或不同转移部位表达不同分子标志物，某些癌症的诊断可能具有挑战性。因此，针对癌细胞上特定分子标志物的放射性药物能够对患者进行分层，从而为肿瘤提供量身定制的治疗方案，并对不同癌症的治疗产生影响。

这篇综述旨在为读者提供从实验室到临床的关于GRPR 靶向成像和治疗的全面指南。

临床前研究进展

本研究的重点在于放射性标记的胃泌素释放肽受体（GRPR）拮抗剂，因为 GRPR 激动剂已被证实会导致胃肠道副作用，尤其是在放射性药物治疗（RPT）中，这种副作用是不希望出现的。

胃泌素释放肽受体拮抗剂的化学设计

20 世纪 90 年代初，人们开始通过模拟肽与受体及受体相关酶相互作用时的过渡态类似物来开发适合临床应用的稳定且有效的胃泌素释放肽受体拮抗剂。JMV594（d-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2）是通过将 RC3950II 序列（13）中的 Leu-Ψ(CH2-N)-Tac-NH2 部分替换为 statyl 残基而获得的。引入 statyl 残基和 C 端部分的羟基是赋予胃泌素释放肽类似物拮抗活性的关键。在此基础上进行化学优化，多年后，通过添加一个阳离子间隔基和一个适合放射性金属标记的 DOTA 宏环，开发出了 DOTA-4-氨基-1-羧甲基-哌啶-D-Phe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2（RM2）。然而，RM2 的代谢稳定性欠佳，主要是由于中性内肽酶（酶委员会编号 3.4.24.11）在疏水氨基酸的 N 端侧切割线性肽所致。通过将 RM2 中的 L-色氨酸替换为α-甲基-L-色氨酸，开发出了 DOTA-Pip-D-Phe-Gln-α-Me-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2（AMTG），这在体内稳定性得以增强的同时，仍保持了对 GRPR 的高亲和力。RM26（(d-Phe6， Sta13， Leu14)-BBN）通过二乙二醇（PEG2）间隔基与 NOTA 配体偶联（NOTA-PEG2-RM26），显示出高受体亲和力。

RM2 的 NODAGA 和 NOTA 衍生物（NODAGA-MJ9 和 NOTA-MJ9）已成功开发。JMV594 还通过源自石棺的螯合剂 5-(8-甲基-3,6,10,13,16,19-六氮杂双环[6.6.6]二十烷-1-基氨基)-5-氧代戊酸或 4,11-双(羧甲基)-14,811-四氮杂双环[6.6.2]十六烷（CB-TE2A）进行了修饰，以形成稳定的二价阳离子复合物和 PEG4 连接子（LE1，随后为 SAR-BBN；以及 CB-TE2A-AR06）。最后，为了未来靶向α治疗，JMV594 通过（β-丙氨酸）2 连接子与螯合剂 DOTAM 相连，从而得到 DOTAM-GRPR1（归 Orano Med 所有），适合用 212Pb 进行放射性标记。

开发GRPR 拮抗剂的另一种方法涉及在 BBN(6–14) 序列中省略 C 端甲硫氨酸（Met14）（脱 Met14 化合物）。所得化合物通过开链四胺螯合剂进行 99mTc 放射性标记修饰，从而得到 [99mTc]Tc-DB1。受 PET 成像发展的启发，[99mTc]Tc-DB1 被转化为 [68Ga]Ga-SB3（[68Ga]Ga-DOTA-p-氨基甲基苯胺-二甘酸-dPhe-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-NHEt）。最后，通过将 SB3 的 C 端 -His12-Leu13NHEt 替换为 -His12-NH-CH[CH2-CH(CH3)2]2，设计出了 NeoBOMB1（NeoB）。

值得注意的是，有关针对GRPR 的正电子发射断层扫描（PET）和放射性肽治疗（RPT）作用日益增强的证据正在不断积累。

在前列腺癌（PC）中，当前列腺特异性膜抗原（PSMA）显像剂摄取不足或缺失时，针对GRPR的正电子发射断层扫描（PET）或放射性核素闪烁断层扫描（RPT）可能会作为 PSMA 的补充手段发挥作用。

在乳腺癌中，针对GRPR 的正电子发射断层扫描（PET）或放射性肽疗法（RPT）在雌激素受体（ER）阳性表型中具有巨大潜力，而在此表型中，[18F]FDG 的摄取量较低。

在其他癌症（肺癌、胃肠道间质瘤等）中，还需要开展更多工作来确定针对GRPR 的作用。

RM2、NOTA/NODAGA-MJ9、SB3、NeoB、CB-TE2A-AR06、SAR-BBN 和 AMTG 已用各种放射性核素进行了正电子发射断层扫描（PET）（图 1）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像以及放射性肽治疗（RPT）的标记。DOTAM-GRPR1 已用 212Pb 进行放射性标记，用于靶向α治疗。对 [68Ga]Ga/[177Lu]Lu/[161Tb]Tb-RM2、[177Lu]Lu/[161Tb]Tb-AMTG、[68Ga]Ga/[177Lu]Lu-NeoB、[68Ga]Ga-SB3、[68Ga]Ga/[64Cu]Cu-NODAGA-MJ9、[64Cu]Cu/[67Cu]Cu-SAR-BBN 和 [64Cu]Cu-CB-TE2A-AR06 的临床前表征显示，它们在肿瘤、胰腺和肾脏中的摄取存在巨大差异。例如，[177Lu]Lu-RM2 的肿瘤与胰腺和肿瘤与肾脏的比值分别为 42.4 和 5.3，而 [177Lu]Lu-AMTG 的相应比值分别为 26.1 和 10.5（补充表 1；补充材料可在 http://jnm.snmjournals.org 获取）。

图1. 各种基于胃泌素释放肽受体（GRPR）的放射性药物的简化氨基酸（单字母代码）结构与天然胃泌素释放肽的对比。

临床进展

正常生物分布、剂量估算及人体成像时间点

所有胃泌素释放肽受体（GRPR）拮抗剂在人体内的生理摄取量最高的是胰腺，其次是小肠和尿液排泄。[68Ga]Ga-RM2、[68Ga]Ga-NODAGA-MJ9、[68Ga]Ga-RM26 和 [64Cu]Cu-CB-TE2A-AR06 的有效剂量报告值大致与 [68Ga]Ga-DOTATOC（0.021 mSv/MBq）或 [64Cu]Cu-DOTATATE（0.032 mSv/MBq）相似。[68Ga]Ga-NeoB 在注射后 50 分钟时在胰腺中的生理摄取量低于 [68Ga]Ga-RM2，而 [177Lu]Lu-RM2 在临床前研究中显示出比 [177Lu]Lu-NeoB 更低的胰腺摄取量和更短的半衰期。一项首次人体剂量学研究显示，[177Lu]Lu-RM2 在胰腺中的清除速度较快，平均吸收剂量在可耐受范围内。

尽管大多数使用68Ga 标记的生长抑素受体拮抗剂的 PET/CT 研究都是在注射后 1 小时进行的，但最近一项关于 [68Ga]Ga-RM2 PET/CT 的研究显示，较晚的时间点（注射后 2 小时）可能会提高肿瘤与肾脏、前列腺、胰腺和血液的比值，而且在注射后 20 小时，[64Cu]Cu-CB-TE2A-AR06 的比值也有提高。

基于迄今令人鼓舞的临床结果，已有几种GRPR 拮抗剂获得制药公司的许可（[68Ga]Ga/[177Lu]Lu-RM2 已由 Life Molecular Imaging 获得许可，现转许可给 Lantheus；[68Ga]Ga/[177Lu]Lu-NeoB 已由 AAA-Novartis 获得许可；[64Cu]Cu/[67Cu]Cu-SAR-BBN 由 Clarity Pharmaceuticals 拥有），预计其他商业开发（RM26、AMTG）也将很快推出。

PC

尽管前列腺特异性膜抗原（PSMA）在 90% 的前列腺癌（PC）中过度表达，并且与高分级肿瘤和较低的雄激素受体表达相关，但仍有高达 10% 的前列腺癌不表达 PSMA，鉴于该疾病的异质性，对其他分子标志物进行检测以全面反映疾病情况将是有益的。

初步分期

在前列腺癌根治术前的初步分期中，针对GRPR 的正电子发射断层扫描（PET）成像的研究越来越多。与术后全组织病理学检查相关联，[68Ga]Ga-RM2 PET 对中高危前列腺癌的检测率高达 93%。尽管诊断性能与 [68Ga]Ga-PSMA11 相似，但其敏感性和准确性均显著高于多参数磁共振成像（MRI）。在前列腺内部，GRPR 靶向 PET 可能与 PSMA 靶向 PET 结合，用于前列腺内病变的特征描述。PSMA 靶向 PET 在国际泌尿病理学会（ISUP）分级 4 级或更高级别的病变中显示出更高的摄取，而 GRPR 靶向 PET 在不同 ISUP 分级组中的摄取无明显差异。在两种放射性药物的直接比较中，[68Ga]Ga-RM2 总体摄取更高，尤其是在 ISUP 分级 2 级的病变中（图 2）。GRPR 和 PSMA 靶向 PET 提供的额外信息有助于更好地绘制前列腺内病变图谱，未来可用于对患者进行分层，以决定是否进行主动监测。

图2. [68Ga]Ga-RM2 最大强度投影（A）；[68Ga]Ga-PSMA-617 最大强度投影（B）；69 岁中危前列腺癌患者前列腺切除术组织切片的苏木精、伊红和藏红花染色（C）；[68Ga]Ga-RM2 轴向 PET/CT（D）；[68Ga]Ga-PSMA-617 轴向 PET/CT（E）。组织学检查发现前部 ISUP 3 病变和右侧基底 ISUP 2 病变，还有 2 个小病灶<0.1 cm³。[68Ga]Ga-RM2 PET/CT 和 [68Ga]Ga-PSMA-617 PET/CT 在 ISUP 3 病变处（箭头）显示出相似的摄取。[68Ga]Ga-RM2 是唯一能良好检测到 ISUP 2 病变（箭头）的放射性药物。）

使用[68Ga]Ga-RM26 和[68Ga]Ga-PSMA-617 进行的正电子发射断层扫描（PET）引导下的前列腺活检，其检测出具有临床意义的前列腺癌（PC）的比率高于多参数磁共振成像（MRI）引导下的前列腺活检和标准模板活检。PET 结果为阴性的患者可以避免不必要的侵入性活检。相反，对于多参数 MRI 结果为阴性或不确定但前列腺特异性抗原（PSA）水平持续升高的患者，临床管理颇具挑战性。在这一特定队列中，[68Ga]Ga-RM2 PET 引导下的前列腺活检能够识别出所有具有临床意义的和非侵袭性癌症，而[68Ga]Ga-PSMA11 则遗漏了 29%的具有临床意义的疾病。PET 引导下的活检可使这些患者免于进行一系列影像学检查和重复活检以寻找 PSA 升高的原因。PSMA 靶向 PET 不遗漏具有临床意义的前列腺癌的能力目前在 III 期 PRIMARY 2 试验中进行研究，这将有助于决定是否需要替代或额外的靶点以避免活检。

对于局限性病灶患者，局部治疗方案（如高强度聚焦超声（HIFU））可能会带来益处。目前，前列腺活检仍是评估治疗反应最准确的工具。[68Ga]Ga-RM2 和 [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/MRI 分别能以 86% 和 100% 的准确率识别出消融的靶病灶，并且在 HIFU 治疗后能检测出显著的残留和复发病灶，而 [68Ga]Ga-PSMA11 PET 漏诊了 1 例临床显著的复发病灶；HIFU 治疗后新出现的 2 个盆腔淋巴结被 [68Ga]Ga-RM2 漏诊。通过 PET 验证 HIFU 治疗效果，可避免侵入性前列腺活检，并对残留或复发病灶患者进行分层，以决定是否重复 HIFU 治疗或采取进一步治疗措施。

生化复发

及时且准确地定位疾病复发对于个性化后续治疗至关重要，后续治疗范围从针对转移灶的局部治疗到全身治疗。然而，诸如CT、MRI 和骨扫描之类的传统影像学检查在前列腺特异抗原（PSA）水平低于 1 ng/mL 时敏感性有限，此时复发的病灶体积可能很小。

[68Ga]Ga-RM2 PET/MRI 检测效果显著优于单独使用 MRI，以患者为单位以及以病灶为单位的检测率分别为 69% 和 40%，[68Ga]Ga-RM2 PET 检测出 143 个病灶，而 MRI 检测出 96 个病灶。[68Ga]Ga-RM2 PET/MRI 准确性更高，阴性预测值更高，而阳性预测值和特异性两种方式都较高。GRPR 靶向 PET/MRI 在不同前列腺特异抗原（PSA）浓度下始终优于 MRI，尤其是在 PSA 水平低于 0.5 ng/mL 的低水平情况下。然而，需要与 PSMA PET 成像进行比较，以阐明 GRPR 靶向 PET 在这种环境中的潜在作用。

在生化复发时，前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向正电子发射断层扫描（PET）受限于肝脏和胃肠道较高的生理性摄取，这给辨别小肝转移灶或肠系膜淋巴结带来了挑战。相比之下，胃泌素释放肽受体（GRPR）靶向 PET 的肝胆清除率极低。在之前的常规影像学检查中未被识别的亚厘米大小的淋巴结显示出强烈的 [68Ga]Ga-RM2 摄取，并且在低背景摄取下很容易被检测到.

与PSMA 靶向 PET 相比，[68Ga]Ga-RM2 的阳性率相当，分别为 70% 和 74%，但在 PSA 低至 0.5 ng/mL 或更低的范围内，[68Ga]Ga-RM2 的阳性率更高（分别为 38% 和 22%）。在评估生化复发前列腺癌的影像学检查诊断性能时面临的一个挑战是，并非所有病变都能从伦理角度进行组织病理学确认。以组织病理学、其他分子影像学研究和随访影像学的综合参考标准为依据，在患者层面，[68Ga]Ga-RM2 PET/MRI 的敏感性和特异性与 [68Ga]Ga-PSMA11 PET/MRI 相当（[68Ga]Ga-RM2 分别为 94% 和 69%，[68Ga]Ga-PSMA11 分别为 82% 和 69%）。在病变层面的分析中，[68Ga]Ga-RM2 PET/MRI 的检测率略低于 [68Ga]Ga-PSMA11 PET/MRI。这两种放射性药物的高敏感性和特异性主要归因于结合了 PET 和 MRI 的混合评估，利用了 MRI 的高软组织对比度。然而，基于每位患者水平的敏感性和特异性可能有效性有限，因为因生化复发前列腺癌而接受正电子发射断层扫描（PET）成像检查的患者，其疾病复发的可能性已经很高。后续的组织学确认（如果有的话）通常也针对正电子发射断层扫描呈阳性的病灶。因此，这些患者群体中真正阴性和假阴性的数量较少。单次阴性活检结果并不意味着患者没有癌症，反之，也不是所有正电子发射断层扫描呈阳性的病灶都能进行活检。因此，阳性预测值可能是评估诊断性能的一个更可靠的参数。在这项研究中，基于综合参考标准，[68Ga]Ga-RM2 和 [68Ga]Ga-PSMA11 PET/MRI 的阳性预测值同样很高，分别为 88% 和 89%。因此，鉴于在生化复发时 GRPR 靶向和 PSMA 靶向 PET 的诊断性能相似，GRPR 的作用可能更多在于 PSMA 检测结果为阴性或不确定的患者。

BOP 试验（NCT05613842）是一项已完成的 II 期前瞻性诊断研究，旨在评估 [64Cu]Cu-SAR-BBN PET/CT 在生化复发前列腺癌患者中的检测率，这些患者在 [68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CT 检查中结果为阴性或不确定。所有患者均在根治性前列腺切除术或放疗等确定性治疗后出现生化复发。基线 [68Ga]Ga-PSMA-11 PET 检查结果为阴性的患者占 76%（19/25），不确定的占 24%（6/25）。[64Cu]Cu-SAR-BBN PET 检测出 44%（11/25）患者的疾病，包括局部复发、盆腔淋巴结转移和远处转移。这导致 73% 的患者疾病管理方案发生了改变。[64Cu]Cu-SAR-BBN PET 检查结果为阴性的患者，其 [68Ga]Ga-PSMA11 PET 检查结果也为阴性。该研究的局限性在于无法对所有病变进行组织学确认，这使得难以对 GRPR 靶向 PET 的潜力得出明确结论。

图3. 来自SABRE 试验（NCT05407311）的患者，其盆腔淋巴结（绿色十字线）中出现生化复发的 PSMA 阴性或不确定的病灶，在两个时间点的 [64Cu]Cu-SAR-BBN PET/CT 检查中可见摄取，但 [18F]-DCFPyL 检查中无明显摄取。随后的活检证实存在前列腺癌。[64Cu]Cu-SAR-BBN 图像分别在注射后 1 小时和 24 小时获取。所有 PET/CT 图像的 SUV 范围均为 0 至 6。 （信息，包括图像，由 Clarity Pharmaceuticals Ltd 提供）

总之，在生化复发时，目前尚不清楚表达GRPR 的前列腺癌细胞具有哪些生物学特征，以及哪些临床和病理特征使患者成为 GRPR-PET 检查的理想人选。

去势抵抗性前列腺癌Castration-Resistant PC

在雄激素非依赖性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，[68Ga]Ga-RM2 的摄取量低于 [68Ga]Ga-PSMA11 的摄取量，而 [68Ga]Ga-PSMA11 在骨、淋巴结、软组织转移灶以及前列腺床中的摄取量显著更高，其识别出的病灶数量比 [68Ga]Ga-RM2 多 23%。

治疗诊断学

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）无法治愈，但目前已有多种治疗选择。基于 III 期 VISION 试验的结果，[177Lu]Lu-PSMA-617 已获批准用于治疗至少接受过 1 线雄激素受体通路抑制剂和至少 1 线基于紫杉烷的化疗后的 mCRPC 患者。在前列腺癌的晚期阶段，部分 mCRPC 可能会失去 PSMA 表达；这种丢失与雄激素非依赖性疾病以及更具侵袭性的临床行为有关。由于部分更具侵袭性的前列腺癌显示出高 GRPR 表达（6/35 例 PSMA 阴性 mCRPC 中的 17%），在晚期疾病阶段，GRPR 靶向成像（和治疗）可能具有相关性，要么作为 PSMA 靶向放射性肽治疗（RPT）不适用情况下的替代方案，要么作为 PSMA（唾液腺和肾脏）与 GRPR（胰腺）脱靶分布重叠有限时的再治疗选择。

评估GRPR 治疗诊断试剂的多中心临床试验仍处于招募阶段。一项针对 [177Lu]Lu-RM2 在 PSMA 表达缺失或不足但 GRPR 靶向 PET 检测呈阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的首次人体研究（35 例患者中有 6 例，占 17%）表明，肿瘤吸收剂量具有治疗相关性，其中骨病变的摄取最高，其次是淋巴结和软组织转移，而肝转移的摄取较低。患者之间的平均吸收剂量存在较大差异，再次表明晚期 mCRPC 的异质性。在胰腺中观察到较高的生理性摄取，但洗脱迅速，吸收剂量在可耐受范围内。文献中未描述胰腺的特定辐射限值，且在外部束放射治疗中胰腺通常不被视为风险器官。[177Lu]Lu-RM2 的其他生理性摄取，包括骨髓和肾脏，均显著低于临界值；肾脏对 [177Lu]Lu-RM2 的吸收剂量低于 [177Lu]Lu-PSMA-617。患者未出现任何不良反应。

近期一项首次在人体中使用[68Ga]Ga-AMTG PET 对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者进行的研究发现了一些在[18F]F-PSMA1007 PET 中未显示的病灶（图 4）。随后使用[177Lu]Lu-AMTG 进行的治疗证实了该化合物在体内血清中的稳定性，这在临床前研究中已有所观察。在大多数器官中的剂量率与[177Lu]Lu-RM2 相当，但在肿瘤病灶中略高，在胰腺中则显著降低

图4. 一位患有转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者，其多处肝周及腹部淋巴结转移灶在[18F]F-PSMA-1007 PET/CT 中的摄取明显低于[68Ga]Ga-AMTG PET/CT。（A）左：PET 最大强度投影。右上：[18F]F-PSMA-1007 PET 轴位图像。右中：PET/CT 轴位图像。右下：CT 轴位图像。（B）右：PET 最大强度投影。左上：[68Ga]Ga-AMTG PET 轴位图像。左中：PET/CT 轴位图像。左下：CT 轴位图像。（转载自（47）。）

I/IIa 期 COMBAT 试验目前正在研究诊断治疗配对药物 [64Cu]Cu-SAR-BBN 和 [67Cu]Cu-SAR-BBN，用于识别和治疗不适合接受 [177Lu]Lu-PSMA-617 治疗的表达 GRPR 的转移性去势抵抗性前列腺癌患者（NCT05633160）。这是一项剂量递增和队列扩展试验，将评估高达 14 GBq 的 [67Cu]Cu-SAR-BBN 剂量，最多进行 4 个周期。最近宣布了首位患者成功接受治疗，且未出现急性不良事件。

前列腺癌（PC）总结性评述

鉴于前列腺癌的高度异质性和漫长的病程，GRPR 和 PSMA 均为识别前列腺癌以及为患者选择最佳后续治疗方案或直接作为治疗手段的有价值的分子靶点。前列腺癌细胞表达 GRPR 的分子特征以及疾病进展过程中的相关变化，可能是更好地理解 GRPR 靶向药物正确应用位置所缺失的关键发现。

BC

目前的乳腺癌（BC）分类包括 4 种主要分子亚型：管腔 A 型、管腔 B 型、人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性型和三阴性型。这些亚型定义了乳腺癌的治疗方案，并影响治疗反应、复发率和预后。非特异性的正电子发射断层扫描（PET）放射性药物[18F]氟脱氧葡萄糖（FDG）PET 显示出比传统成像方式更好的诊断性能，是目前转移性乳腺癌再分期的标准治疗方法，尤其是在传统成像结果为阴性或不确定时。然而，约 80%的乳腺癌为雌激素受体（ER）阳性/孕激素受体（PR）阳性且 HER2 阴性——这类乳腺癌在低级别或为小叶组织学类型时，对[18F]FDG 的摄取有限，而高增殖指数的乳腺癌和三阴性乳腺癌则不然。因此，临床上需要其他生物靶点，以实现新的诊疗一体化应用。

体外研究显示，雌激素受体（ER）阳性乳腺癌（BC）样本中 GRPR 的表达水平较高，而 ER 阴性 BC 样本中表达水平较低（3，52，53）。GRPR 在 86.2%的管腔 A 型肿瘤、70.5%的管腔 B HER2 阴性肿瘤、82.8%的管腔 B HER2 阳性肿瘤及其转移灶中均呈过表达，而在 HER2 阳性和三阴性 BC 表型中，GRPR 过表达的肿瘤比例分别为 21.3%和 7.8%。对 BC 样本进行体外分析，检测其对[68Ga]Ga-RM2 和[18F]FDG 的结合情况，结果表明 ER 阳性肿瘤和 Ki-67 低表达的肿瘤对[68Ga]Ga-RM2 的结合能力更强。[68Ga]Ga-RM2 和[18F]FDG 的结合模式呈负相关，这表明针对 GRPR 的正电子发射断层扫描（PET）可能与[18F]FDG PET 相互补充。

在一项针对15 名经活检证实患有原发性乳腺癌（BC）的女性的小规模研究中，对[68Ga]Ga-RM2 PET/CT 进行了调查。与临床前研究结果一致，雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的表达与[68Ga]Ga-RM2 PET 阳性之间存在很强的相关性。[68Ga]Ga-RM2 PET 成像显示了 18 个乳腺癌中的 13 个，这些肿瘤与 ER 阳性和 PR 阳性且肿瘤与正常乳腺组织对比度高的肿瘤相关；仅有一个 ER 阳性的黏液癌，其 ER（30%）和 PR（40%）表达较弱，PET 显示为阴性。[68Ga]Ga-RM2 PET/CT 能够识别出小至 5 毫米的内乳和腋窝淋巴结转移以及 1 个骨转移，而骨扫描和 CT 均未发现，从而将 47%的患者病情分期上调。PET 阳性病变通过 CT 或组织病理学得到了验证。

在一项前瞻性研究中，34 名患有原发性乳腺癌的女性在进行了[68Ga]Ga-NOTA-RM26 PET/CT 成像后接受了手术。GRPR 靶向 PET 在 85%（29/34）的患者中识别出了原发肿瘤，并在 15 名患者中发现了 46 个淋巴结转移灶。最大标准摄取值（SUVmax）与雌激素受体（ER）状态相关，但与孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）或 Ki-67 无关。有趣的是，健康乳腺组织中[68Ga]Ga-NOTA-RM26 的摄取强度与月经周期有关；在分泌期，[68Ga]Ga-NOTA-RM26 的生理摄取显著高于非分泌期，这表明在非分泌期肿瘤与正常组织的对比度更好。当排除在分泌期进行成像的患者时，[68Ga]Ga-NOTA-RM26 PET/CT 的敏感性、特异性和准确性分别从 85.3%、86.8% 和 86.1% 提高到了 100%、90.9% 和 95.5%。

在5 名雌激素受体（ER）阳性原发性乳腺癌（BC）女性患者中，使用[68Ga]Ga-RM2 对新辅助化疗的反应进行了评估。所有未经治疗的肿瘤均表现出强烈的[68Ga]Ga-RM2 摄取，在完成新辅助化疗后显著降低，且残留摄取与残留肿瘤大小相关。因此，如果在更大规模的研究中得到证实，[68Ga]Ga-RM2 PET 可能会成为新辅助治疗反应的预测指标。在新辅助治疗过程中使用中期[68Ga]Ga-RM2 PET 评估反应的研究将很有意义。

针对GRPR 的正电子发射断层扫描（PET）在浸润性小叶癌中可能优于 [18F]FDG PET。一项首次在人体中进行的研究（C-BOBCAT；ACTRN12619001383156）评估了 [64Cu]Cu-SAR-BBN PET/CT 在转移性 ER 阳性/PR 阳性和 HER2 阴性乳腺癌分期中的应用。尽管 [64Cu]Cu-SAR-BBN PET/CT 的诊断性能并不优于标准的 [18F]FDG PET/CT，但在浸润性小叶癌患者中，[64Cu]Cu-SAR-BBN PET 显示出更高的摄取率和更大的肿瘤体积，这表明其在浸润性小叶癌的临床应用中具有潜在价值（图 5）。未报告不良事件。

图5. 取自C-BOBCAT 试验（ACTRN12619001383156）的具有代表性的最大强度投影图，展示了使用 MIM 软件以 SUVmax 阈值大于 3 对患有小叶型乳腺癌的患者进行总肿瘤体积定量的情况。[64Cu]Cu-SAR-BBN 比 [18F]FDG 检测出的乳腺癌病灶的总体积更大。（经（58）许可改编。）

鉴于超过50% 的转移性病变表现出雌激素受体（ER）的异质性表达，使用 16α-[18F]氟-17β-雌二醇对 GRPR 靶向 PET 与 ER 靶向 PET 进行直接对比也将很有意义。

或许最令人兴奋的前景在于放射性肽治疗（RPT）在乳腺癌（BC）患者中的应用。然而，这些患者如果符合条件，通常已接受过内分泌治疗。GRPR 与雌激素受体（ER）表达之间的强关联，对内分泌治疗后进行 RPT 的可行性提出了质疑。不过，一项针对 8 名寡转移、既往接受过内分泌治疗的雌激素受体阳性乳腺癌患者的调查显示，[68Ga]Ga-RM2 摄取在 75%的转移病灶中于内分泌治疗期间或之后仍持续存在。这表明 GRPR 表达得以保留，GRPR 导向的 RPT 在内分泌治疗后似乎可行。对于内分泌治疗后病情进展且 GRPR PET 显示高摄取的患者，GRPR 导向的 RPT 似乎是一种令人兴奋的治疗手段。有必要开展适当的前瞻性试验。

目前，有两项剂量探索研究正在进行中，旨在评估[177Lu]Lu-NeoB 与瑞博西尼和氟维司群（NCT05870579）联合使用，以及与卡培他滨（NCT06247995）联合使用，用于治疗雌激素受体阳性、人表皮生长因子受体 2 阴性且胃泌素释放肽受体阳性、早期复发于辅助或新辅助内分泌治疗或在内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂治疗晚期疾病期间进展的晚期乳腺癌患者。

其他癌症

对238 例肺癌（小细胞肺癌和非小细胞肺癌）样本进行的免疫组化分析显示，GRPR 在 52.6%的小细胞肺癌病例和 62.5%的非小细胞肺癌病例中表达。在非小细胞肺癌中，GRPR 的表达还与临床晚期阶段相关。

一项免疫组织化学研究发现，80%的胃肠道间质瘤（GIST）原发肿瘤中GRPR 表达呈中度至高度。GRPR 表达与无复发生存期无关联，但在新辅助酪氨酸激酶抑制剂治疗后的原发性 GIST 肿瘤中，中度或高度 GRPR 表达较少见。最近，使用 [68Ga]Ga-RM26 的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）在 16 名患者中检测到了 18 个经病理证实的 GIST 病变中的 88.9%，而 [18F]FDG PET/CT 仅检测到 50%（P < 0.01）。[68Ga]Ga-RM26 的最大标准摄取值（SUVmax）明显高于 [18F]FDG（平均值分别为 17.07 ± 19.57 和 2.28 ± 1.65；P < 0.01），并且与免疫组织化学中 GRPR 免疫染色有很强的相关性。这些结果表明，GRPR 靶向成像在特定患者的手术规划和治疗决策中可能具有重要意义。

由于GRPR 在多种人类癌症中过度表达，目前正在进行的 I/II 期 NeoRay 试验正在招募患者，以评估 [177Lu]Lu-NeoB 对 GRPR 过度表达的晚期实体瘤（包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道间质瘤和多形性胶质母细胞瘤）的疗效，这些肿瘤通过 [68Ga]Ga-NeoB PET 进行评估（NCT03872778）。

未来方向

为了充分利用GRPR 治疗诊断学，流程标准化是 GRPR 成像和治疗的下一个里程碑。对于正电子发射断层扫描（PET）成像，有人提出了使用改良的 PC 分子成像标准化评估标准（62）进行标准化图像评估。这些标准也可用于选择接受 GRPR 治疗诊断的患者；肿瘤摄取高于胃肠道和胰腺是确保患者获得最佳治疗效果的关键。值得注意的是，在解读 PET 图像上的肿瘤与胰腺摄取比值时，应考虑其随时间变化的动力学特征，即胰腺的清除速度更快。此外，PET（强制利尿、延迟成像）以及免疫组织化学（抗体、评分系统等）的技术流程也应统一，以确保成像研究评估的客观性、准确性和可重复性，并在大型患者队列和多中心研究中保证患者之间的可比性。

结论

针对GRPR 的成像技术在对表达 GRPR 的癌症（尤其是胰腺癌和乳腺癌）进行分期、再分期和治疗评估方面具有巨大潜力。这些患者也可能从针对 GRPR 的放射性药物治疗中获益，从而为个性化、定制化治疗铺平道路。针对 GRPR 的放射性药物的未来前景令人振奋。

题名：A Vision for Gastrin-Releasing Peptide Receptor Targeting for Imaging and Therapy: Perspective from Academia and Industry

作者：Clément Morgat, Heying Duan, Simone Dalm, 等

出处：Journal of Nuclear Medicine August 2025, 66 (8) 1160-1167 

DOI: https://doi.org/10.2967/jnumed.124.269444

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