1 处于 TRT （靶向放射性核素治疗）早期研发阶段的靶点

1.1 前列腺癌中表达的靶点

随着对前列腺癌中 PSMA 表达异质性的认识不断深入，对 PSA、前列腺干细胞抗原（PSCA）、STEAP1 和激肽释放酶 2 等替代靶点的需求日益迫切。在这一领域，具有前景的研究进展包括放射性标记的抗 PSA 抗体161Tb-RAD402（预计于 2025 年启动临床试验），以及已在前列腺癌动物模型中进行测试的放射性标记抗体177Lu-PSCA-7F5。此外，一项针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的临床试验，采用放射性标记的抗 STEAP1 抗体89Zr-DFO-MSTP2109A 进行 PET-CT 成像，结果显示该放射性配体能够有效检出骨转移灶和软组织转移灶。

1.2 Claudin 18.2

Claudin 18.2 在非恶性胃上皮中表达，在胃癌和胰腺癌中常高表达。在胃癌治疗中，针对该蛋白的治疗方案（如抗 Claudin 18.2 抗体 zolbetuximab）已显示出临床疗效。临床前研究表明，放射性标记的显像剂125I-zolbetuximab 和放射性标记的抗 Claudin 18.2 单域抗体68Ga-NC-BCH 具有选择性肿瘤摄取特性，后者的这一特性已在一项成像试验中得到证实。此外，临床前研究还显示，放射性标记的抗 Claudin 18.2 抗体177Lu-osemitamab 和基于融合蛋白的放射性配体构建体177Lu-SF106 能够被 Claudin 18.2 阳性癌细胞特异性摄取，不仅能抑制肿瘤生长，还具有良好的安全性特征，这表明这些治疗方案具有临床应用潜力。

1.3 TROP2

TROP2 在约 90% 的三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达，且其表达水平与患者不良预后相关。Sacituzumab govitecan（原名 IMMU-132）是一种获批用于三阴性乳腺癌治疗的 TROP2 靶向抗体药物偶联物，目前正被用于 TRT 研究。临床前 PET 成像研究显示，经再利用的放射性配体124I-IMMU-132 在肿瘤中具有持续摄取特性。在针对 TROP2 阳性实体瘤患者的成像临床试验中，放射性标记的抗 TROP2 单域抗体68Ga-NOTA-T4 和68Ga-MY6349 展现出良好的生物分布，且肿瘤摄取量优于18F- 氟代脱氧葡萄糖（FDG）。在三阴性乳腺癌小鼠模型中，TROP2 靶向放射治疗诊断对89Zr-DFO-NY003 和177Lu-DTPA-NY003 不仅能够实现精确成像，还能抑制肿瘤生长。

有趣的是，在另一项乳腺癌小鼠模型研究中，一种基于 sacituzumab 的新型177Lu标记 TROP2 靶向抗体药物偶联物（同时携带177Lu和细胞毒性载荷单甲基奥瑞他汀 E），与未标记的抗 TROP2 抗体药物偶联物或单独的放射性标记抗体（不含细胞毒性载荷）相比，展现出更强的抗肿瘤活性。这一结果表明，在抗体药物偶联物的细胞毒性载荷基础上添加放射性核素，能够进一步增强抗肿瘤活性，为双载荷治疗方案的发展开辟了更广阔的空间。

1.4 磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（Glypican 3）

磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3（Glypican 3）是一种细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白多糖，在肝细胞癌（HCC）中常高表达。随着嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗在该癌症中初步临床应答的出现，glypican 3 作为治疗靶点的关注度日益提升。在针对肝细胞癌患者的成像试验中，放射性标记的 glypican 3 配体68Ga-RAYZ-8009 展现出高对比度分子肿瘤成像效果和良好的生物分布。在肝细胞癌小鼠模型研究中，β 粒子发射体177Lu标记的 RAYZ-8009 表现出强大的摄取能力；治疗评估显示，无论是单独使用还是与仑伐替尼（lenvatinib）联合使用，177Lu标记的 RAYZ-8009 和 α 粒子发射体225Ac标记的 RAYZ-8009 均能诱导持久的抗肿瘤活性。

1.5  Ephrin A 型受体 2（EphA2）

Ephrin A 型受体 2（EphA2）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在肾脏形态发生、骨稳态和上皮组织构建等关键发育过程中发挥作用。在成年非恶性组织中，EphA2 的表达水平较低或不表达，而在前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、胰腺癌和肺癌等多种癌症中显著高表达。这种表达差异使 EphA2 成为放射治疗诊断方案的关键靶点。

早期 EphA2 靶向放射性配体的研发主要集中在基于肽的配体（如 HYNIC-SWL），这类配体虽已证实具有靶点特异性，但由于血浆稳定性差且肿瘤摄取量低，其临床应用潜力受到限制。目前针对 EphA2 的靶向策略，如采用铟- 68（68Ga）、镥- 177（177Lu）和锕- 225（225Ac）标记的双环肽 BCY18469 和 AJ210，相比抗体或线性肽，具有更高的结合亲和力、更好的组织穿透性和更低的肿瘤外暴露，展现出显著优势。

1.6 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARPs）是一类 DNA 损伤修复酶，通过修复单链 DNA 断裂在维持基因组稳定性方面发挥关键作用。PARP 抑制剂已展现出治疗效果，并获批用于治疗同源重组缺陷型癌症（如 BRCA1/2 突变型乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌）。目前，该类药物正被用于 TRT 研究，旨在促进细胞内靶向递送，并利用俄歇电子和内转换电子等短程发射产生的 DNA 局部细胞毒性。

在乳腺癌、胰腺癌和胶质母细胞瘤小鼠模型中的研究表明，基于俄歇电子的 PARP 抑制剂123I-CC1 具有强大的摄取能力，并能抑制肿瘤生长。不过，俄歇电子的短程发射特性可能会限制其在大肿瘤中的应用。铽- 161（161Tb）具有双发射体特性，理论上可用于放射性标记 PARP 抑制剂，以增强 DNA 损伤和治疗效果，但这一设想仍有待实验验证。值得注意的是，辐射诱导的 DNA 损伤可上调 PARP 的表达，这可能会增加后续治疗周期中靶点的可及性和有效剂量，从而产生自我强化的治疗效果。

2 超越传统癌细胞标志物的靶点

2.1 癌症相关成纤维细胞（CAFs）中高表达的蛋白质

成纤维细胞活化蛋白（FAP）由于在大多数上皮癌以及肉瘤等间叶组织肿瘤的癌症相关成纤维细胞上选择性表达，成为泛癌放射治疗诊断应用的首要靶点。一项针对结肠癌患者的 I 期试验（测试放射性标记的抗 FAP 抗体131I-mAbF19）和一项针对黑色素瘤小鼠模型的研究（测试177Lu-ESC-11），首次凸显了该靶点的放射治疗诊断潜力。随后，FAP 抑制剂（FAPI）UAMC-1110 的研发重新定义了 FAP 靶向策略，这种基于喹啉的支架结构催生了一类新型放射性药物，在临床前研究和首次人体试验中均展现出高肿瘤特异性。其中一项试验证实，68Ga-FAPI-04 在 28 种癌症类型中均能实现肿瘤摄取，进一步确立了 FAP 作为泛癌靶点的地位。

FAPI-46 等改进版本解决了早期 FAPI 配体在肿瘤中滞留性差的问题。在体内临床前研究中，这些配体展现出抗肿瘤活性，但同时也凸显了由于清除速度快，需要优化放射性配体动力学特性的需求。此外，一项 I 期试验表明，钇- 90（90Y）-FAPI-46 在肉瘤和胰腺癌等 FAPI 亲和性癌症中具有安全性，但由于疗效一般，研究人员转而采用基于肽的放射性核素治疗方案（如177Lu-FAP-2286）或基于硼酸的 FAPI（如177Lu-PNT6555），这些方案目前正处于临床试验阶段。

I-II 期 LuMIERE 试验的初步结果显示，177Lu-FAP-2286 具有良好的耐受性，未报告剂量限制性毒性或 3-4 级不良事件，且早期剂量测定结果显示器官暴露量在安全范围内，支持进一步开展评估。I 期 FRONTIER 试验发现，177Lu-PNT6555 的耐受性良好，无剂量限制性毒性，但肿瘤滞留性较低，这表明需要改进转化策略以提高疗效，该试验最终因商业原因终止。

下一代 FAPI 同源二聚体（如 DOTAGA.Glu.(FAPi)₂）具有更优的药代动力学特性和保留的亲和力，解决了早期临床研究中配体滞留性差的问题。此外，临床前研究证实，多价超高亲和力 FAP 配体 OncoFAP-23 在肿瘤中具有良好的滞留性，这为 I 期 Theratri 试验的启动提供了支持，该试验评估该放射性配体作为单药治疗方案或与融合蛋白 L19-IL-2 联合方案在实体瘤患者中的疗效（临床试验编号 NCT06640413）。

一项 II 期试验显示，放射性标记的白蛋白结合型 FAPI（177Lu-EB-FAPl）在经多线治疗后进展的实体瘤患者中具有肿瘤滞留性，客观应答率达到 20%（包括部分应答和疾病稳定），且毒性特征可接受。此外，研究人员还设计了一种新型基于 FAP 靶向环肽的放射性配体 FXX489（177Lu-NNS309），通过改善亲和力、血液稳定性和生物分布特性，克服了早期 FAP 配体在肿瘤中滞留时间短的问题。利用 FAP 阳性癌症相关成纤维细胞释放的 β 粒子的交叉火力效应（crossfire effect）作用于邻近癌细胞，FXX489 展现出临床转化潜力，目前一项针对胰腺癌、肺癌、乳腺癌或结直肠癌患者的 I 期试验（编号 NCT06562192）正在进行中。尽管包括成像试验在内的 100 多项临床试验取得了良好结果，但 FAP 靶向 TRT 仍需提高肿瘤滞留性、持续优化配体设计并进行临床验证，以充分释放其广谱放射治疗诊断能力。

富含亮氨酸重复序列蛋白 15（LRRC15）是一种受转化生长因子 β（TGFβ）信号调控的细胞表面生物标志物，在癌症相关成纤维细胞中也高度表达，因此在基质生成性癌症中广泛存在。受 FAP 靶向策略前景的启发，研究人员对 LRRC15 靶向放射性标记抗体177Lu-DUNP19 及其成像对应物64Cu-DUNP19 在骨肉瘤、胶质母细胞瘤和乳腺癌临床前模型中的疗效进行了评估。这些研究表明，该抗体在肿瘤中具有显著的摄取量和滞留性，且具有强大的抗肿瘤活性，这种活性不仅通过靶向 LRRC15 阳性肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞实现，还在转录组水平上与 TGFβ-LRRC15 基因信号（与免疫抑制性基质程序相关）的消耗相关。

2.2 细胞外基质（ECM）蛋白质

细胞外基质蛋白质腱生蛋白 - C（tenascin-C）和纤连蛋白（fibronectin）也是 TRT 方案的潜在靶点，在脑肿瘤治疗中尤其具有应用前景。一项针对脑癌患者的 II 期试验对颅内给予放射性标记的抗腱生蛋白抗体131I-81C6 的疗效进行了评估，结果显示该抗体具有肿瘤特异性摄取，患者中位总生存期为 86.7 周，长于接受传统放疗和化疗的历史对照组。同样，一项针对霍奇金淋巴瘤患者的 I-II 期试验对放射性标记的微型抗体131I-tenarad（靶向腱生蛋白的 A1 额外结构域）进行了测试，结果显示该药物具有耐受性，但需要调整剂量以维持疗效。

一项针对脑转移患者的首次人体研究对放射性标记的抗纤连蛋白额外结构域 B 抗体131I-radretumab 进行了评估，显示出该放射性配体的放射治疗诊断价值，但由于疗效一般且肿瘤摄取量存在差异，进一步临床评估受到限制。目前，针对纤连蛋白额外结构域 B 的新型放射性配体（如基于肽的配体 ZD2-68Ga-NOTA 和单域抗体64Cu-NJB2）在临床前研究中展现出良好前景，为推进基于细胞外基质的放射治疗诊断方案提供了新机遇。

除腱生蛋白和纤连蛋白等细胞外基质成分外，尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR），一种在癌症驱动的细胞外基质降解和转移中起关键作用的细胞表面蛋白，也正被探索作为泛癌 TRT 的应用靶点。成像试验表明，放射性标记的 uPAR 肽拮抗剂68Ga-AE105 在神经内分泌肿瘤和胶质母细胞瘤等高 uPAR 表达、预后差的癌症类型中具有高效摄取。在前列腺癌小鼠模型中的临床前研究显示，177Lu-AE105 能够减少转移灶数量，且未观察到毒性。

2.3 肿瘤血管靶向

血管内皮生长因子（VEGF）是一种关键的促血管生成生长因子，在生理条件下参与调节血管生成和组织修复，而在肾细胞癌（RCC）和胶质母细胞瘤等多种实体瘤中病理性高表达，驱动肿瘤新生血管形成。在肾细胞癌小鼠模型中的研究显示，镥- 177（177Lu）标记的 VEGF 抑制剂阿柏西普（aflibercept）具有肿瘤特异性蓄积，但非恶性组织中的摄取仍是一个需要解决的问题。

除血管内皮生长因子外，整合素αvβ3 也是肿瘤血管 TRT 的关键靶点，该细胞黏附受体在肿瘤血管生成过程中在活化内皮细胞上高表达，在某些肿瘤细胞上也有一定程度的表达，通过促进肿瘤新生血管形成发挥作用。研究人员已在临床前模型中测试了基于 RGD 整合素结合肽的整合素 αvβ3 靶向 TRT 方案，但这类药物存在非特异性摄取的局限性，这表明多整合素靶向 TRT 可能是更优选择。尽管如此，一项针对实体瘤患者的 I 期试验（测试双靶点 αvβ3-αvβ5 靶向放射性配体177Lu-FF58，编号 NCT05977322）在内部数据审查后终止，这与整合素靶向癌症治疗方案此前遭遇的挫折情况类似。

2.4 缺氧靶向

缺氧肿瘤微环境（TME）会增强肿瘤的侵袭性。基于缺氧的成像方法已采用硝基咪唑类药物（这类药物在缺氧细胞中选择性滞留）、整合缺氧诱导因子 1（HIF1）结构域的融合构建体（如123/125I-IPOS）以及肽示踪剂（如125I-DKOP30），但缺氧靶向 TRT 的进展仍较为有限。碳酸酐酶 IX（CAIX）是一种与缺氧相关的细胞表面分子，由于在超过 90% 的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中高表达，成为该癌症的潜在靶点。

研究人员已在临床试验中对放射性标记的抗 CAIX 抗体（如89Zr- 吉伦妥昔单抗（girentuximab）和177Lu-DOTA - 吉伦妥昔单抗）进行了测试。III 期 ZIRCON 试验证实，89Zr- 吉伦妥昔单抗是一种准确的透明细胞肾细胞癌诊断工具。在一项评估177Lu- 吉伦妥昔单抗治疗透明细胞肾细胞癌的 II 期试验中，部分患者达到疾病稳定，但高发生率的剂量限制性骨髓毒性凸显了优化剂量方案和联合治疗策略的必要性。

临床前研究还发现，通过抑制 CAIX 破坏缺氧肿瘤微环境，能够增强免疫细胞浸润并提升免疫治疗效果，这一发现推动了 II 期STARLITE 试验的开展，该试验评估177Lu- 吉伦妥昔单抗联合纳武利尤单抗（nivolumab），或联合纳武利尤单抗与卡博替尼（cabozantinib）治疗透明细胞肾细胞癌患者的疗效。此外，临床前研究显示，225Ac- 吉伦妥昔单抗和放射性标记的 CAIX 配体177Lu-DP1-4452 在透明细胞肾细胞癌小鼠模型中具有抗肿瘤活性，为该疾病的治疗提供了新的可能。

2.5 免疫检查点

免疫检查点（如 PD-L1 和 B7-H3）在 TRT 研究中也受到关注。一项概念验证试验表明，利用放射性标记的抗 PD-L1 抗体进行分子成像，能够预测患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的应答。在乳腺癌小鼠模型中的临床前研究显示，镥 - 177（177Lu）标记的 PD-L1 靶向肽具有良好的肿瘤药代动力学特性，但肿瘤外靶向辐射仍是一个需要关注的问题。目前，一项 I 期试验正在转移性实体瘤患者中测试抗 PD-L1 单域抗体177Lu-RAD204（临床试验编号 NCT06305962）。

I 期试验还对脑室内给予放射性标记的抗 B7-H3 抗体（如131I- 奥姆布妥单抗（omburtamab）和177Lu-DTPA - 奥姆布妥单抗）治疗中枢神经系统肿瘤患者的疗效进行了评估。观察到的有限疗效凸显了开发其他B7-H3 靶向 TRT 方案的必要性，例如旨在提高靶向性和降低毒性的自组装- 解组装抗体（SADA）技术。此外，针对 B7-H3 亚型的特异性治疗方案（如针对肿瘤特异性 4Ig 亚型的放射性标记抗体90Y-MIL33B），有助于解决亚型变异给全身性 TRT 带来的挑战。

题名：The molecular blueprint of targeted radionuclide therapy

作者：Irina Primac, Kevin Tabury, Alpaslan Tasdogan, 等

出处：Nature Reviews Clinical Oncology volume 22, pages869–894 (2025)

DOI: 10.1038/s41571-025-01069-z