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靶向放射性核素治疗的放射性配体设计

浏览量：516 ｜ 2025/12/21 17:56:50

靶向放射性核素治疗（TRT）是一种全身性治疗方式，利用与肿瘤相关靶点结合的配体递送放射性载荷，借助分子识别实现选择性的辐射诱导癌细胞损伤，同时最大限度降低对非恶性组织的毒性

1、TRT 的原理

TRT 指通过分子载体将放射性载荷导向恶性细胞的治疗方法。放射性配体
指靶向成分，包括能够结合放射性核素的部分、连接子、螯合剂和/ 或任何修饰剂，而放射性药物则涵盖核医学中使用的治疗性和诊断性放射性结合物。
2、作用机制

TRT 通过载体介导将放射性载荷（α 粒子发射体、β 粒子发射体以及俄歇电子和内转换电子）递送至肿瘤相关靶点，直接向细胞内结构递送细胞毒性辐射，诱导 DNA 损伤并触发细胞死亡（图 2）。TRT 方案的设计需考虑疾病特征和治疗需求。肿瘤生物学特性（包括大小、异质性、位置和靶点表达）指导辐射类型和载体类型的精细选择。根据放射性核素的发射类型、物理半衰期以及与放射性配体药代动力学的兼容性，选择用于治疗或诊断的放射性核素。例如，⁶⁸Ga和¹⁸F因其半衰期短且能发射正电子，常用于正电子发射断层扫描（PET）；而 ¹⁷⁷Lu和²²⁵Ac等治疗性放射性核素则因其能发射细胞毒性粒子且半衰期较长，与肿瘤累积动力学相匹配，故而更受青睐。

α 粒子发射体能量高（5-9 MeV），组织穿透深度短（<100 μm；图 2），对微转移灶（直径 < 2 毫米）特别有效，尽管在较大肿瘤（>1 厘米）中也观察到包含这种载荷的 TRT 的临床响应，尤其是在靶点表达和血管灌注均匀的情况下。α 粒子发射体的作用机制基于高传能线密度电离，可产生密集聚集的 DNA 损伤（主要是双链断裂），对活性氧的依赖性极小，且无需氧气，因此即使在肿瘤缺氧区域也能发挥作用。具有临床意义的 α 粒子发射体包括长寿命的²²⁵Ac，其衰变链中会发射四个α 粒子，可实现对肿瘤的长期照射，但衰变产生的 “子体” 放射性核素的反冲诱导再分布可能导致脱靶毒性。另一种长寿命 α 粒子发射体 ²²⁷Th通过其发射α 粒子的子体 ²²³ Ra衰变，可实现持续的α 辐射暴露。在短寿命 α 粒子发射体中，²¹¹ At直接发生α 粒子衰变，子体放射性核素再分布有限。²¹³ Bi主要通过发射β 粒子衰变为 ²¹³ 钋，后者会发射 α 辐射，但其 45.6 分钟的短半衰期限制了其治疗应用。此外，β 粒子发射体 ²¹² Pb通过衰变为²¹² 铋和 ²¹² 钋，可在体内作为 α 粒子发生器，实现局部高密度能量沉积。

β 粒子发射体的射程更长（穿透深度可达 12 毫米），且具有 “交叉辐射效应”（即能够损伤未标记的邻近细胞），可用于治疗较大（约 1-40 毫米，取决于放射性核素）或结构复杂的肿瘤以及基质区。β 粒子发射体的抗肿瘤效果源于直接 DNA 电离和通过活性氧产生的间接损伤，主要产生单链断裂，累积后会产生双链断裂，进而触发细胞凋亡或衰老。尽管 DNA 修复机制可修复部分损伤，但反复暴露会使修复能力饱和，最终导致细胞死亡。β 粒子的较长路径长度也使其能有效照射异质性肿瘤细胞群。肿瘤学中常用的发射 β 粒子的放射性核素包括临床获批的 ¹⁷⁷Lu、¹³¹ I和⁹⁰Y，以及研究性放射性核素如⁶⁷Cu和 ¹⁶¹ Tb。¹⁷⁷Lu、¹³¹ I、⁶⁷Cu和 ¹⁶¹ Tb除了发射β 粒子外，还会发射 γ 射线，因此可与单光子发射计算机断层扫描（SPECT）成像结合应用，实现治疗与剂量监测的一体化。 ¹⁶¹ Tb与¹⁷⁷Lu具有多项物理特性相似，包括类似的β 粒子发射谱、γ 射线共发射和半衰期，但还会发射大量内转换电子和俄歇电子。尽管在临床上尚未得到充分探索，但这些短程发射（<500 nm）具有高电离密度，当衰变发生在细胞核附近时，对诱导 DNA 损伤（双链断裂和氧化性碱基损伤）特别有效。β 粒子与高密度电离电子发射的结合，使 ¹⁶¹ Tb在治疗微转移灶和小体积病变方面极具前景，其中亚细胞水平的精准能量沉积可能增强治疗效果。

这些放射性载荷的有效递送依赖于载体（图 2），载体需能高特异性地结合肿瘤相关靶点，以实现对肿瘤的精准照射。这一机制凸显了 TRT 的适应性，它能选择性地向恶性细胞递送辐射，同时保护非恶性组织，这一优势超越了常受靶向肿瘤外毒性困扰的传统治疗方法。TRT 的临床应用以已确立的靶点（如 SSTR2 和 PSMA）为基础，这些靶点拥有组织病理学、影像学和（临床前）临床研究的良好记录。同时，TRT 的应用范围已扩大到包括先前在肿瘤学中验证过的靶点，如人表皮生长因子受体 2（HER2），目前这些靶点正被探索用于 TRT 应用。肿瘤微环境（TME）中靶点（如成纤维细胞活化蛋白（FAP））的鉴定，是迈向 “一网打尽” 治疗策略的重要一步。同样，仅在罕见或儿科恶性肿瘤中表达的靶点，为展示 TRT 针对历史上缺乏有效治疗选择的癌症的潜力提供了宝贵机会。随着新型靶点的鉴定，可靠的临床转化依赖于严格的靶点验证和对 TRT 作用机制的全面理解。

3 靶向放射性配体设计

3.1 理想靶点的关键特征

TRT 的理想靶点必须满足严格标准，在治疗疗效、安全性和临床适用性之间取得平衡。这些靶点通常是细胞表面蛋白，以确保循环放射性药物的可及性，并且必须具有成药性、高特异性、安全性，且在病理生理条件下稳定。通过转化合作进行的有效验证，有助于推动可行的 TRT 研发，减少早期药物研发中常见的高淘汰率。靶点的稳定且一致表达对于确保最大治疗疗效至关重要。靶点的基因组和表型稳定性是临床成功的关键，因为表达不稳定会削弱 TRT 的效果。癌细胞表现出基因组不稳定性 —— 这是癌症的一个标志 —— 由染色体异常和高突变率驱动，这通常导致抗原表达异质性和治疗耐药克隆的出现，对受体酪氨酸激酶（RTKs）等癌症特异性标志物的靶向构成挑战，需要适应性治疗策略。相比之下，传统治疗产生的达尔文选择压力机制可能不适用于 TRT 的靶点，因为靶点不一定参与致癌通路，因此可能具有更稳定的表达。在这一背景下，肿瘤微环境（TME）中的靶点，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）表达的蛋白或细胞外基质（ECM）蛋白，被认为在遗传上更稳定，即使在肿瘤进化过程中也能维持这种稳定性，这支持了 FAP 靶向等肿瘤微环境靶向策略可能规避抗原变异性的原则

靶点的可利用性（由表达水平、细胞定位和靶点与配体结合的可及性决定）会影响剂量需求。低表达或可及性受限的靶点需要更高的辐射暴露以弥补配体结合不足，而高可利用性的靶点对动力学选择性更敏感，可能仅需少量活性成分即可实现治疗疗效，从而允许使用更低剂量。特异性可防止脱靶结合并降低毒性，如 HER2 等靶点，其在乳腺癌细胞中的表达比非恶性细胞高 40-100 倍。

放射性配体还必须能够有效到达并结合靶点。组织可及性至关重要，生理屏障会显著影响递送。载体特性强烈影响药代动力学和膜穿透性。血脑屏障根据大小、亲水性和电荷限制分子通过，限制了 TRT 在中枢神经系统（CNS）中的应用。同样，间质膜的扩散受限可能阻碍大尺寸放射性配体的递送。尽管存在这些限制，但治疗诊断学的进步，包括小分子 PET 示踪剂的开发和标准治疗（如破坏血脑屏障的放疗和化疗）诱导的通透性变化，正在扩大 TRT 在脑转移患者中的应用潜力。值得注意的是，早期临床研究表明，SSTR2 靶向和 PSMA 靶向 TRT 对中枢神经系统转移灶具有治疗活性，目前正在通过动脉内给药、nm颗粒包裹、受体介导的转胞吞作用、鞘内给药和预靶向系统（我们将在后面的章节中讨论）等方式，努力提高穿透性和靶向性。

有效的配体 - 靶点内化通过将辐射集中在细胞内并延长 DNA 暴露时间，可提高所有放射性核素治疗的效果，但对于俄歇电子和内转换电子发射体尤为关键，其细胞毒性潜力取决于与核 DNA 的nm级距离。因此，选择有助于内化的靶点对于这些发射体至关重要，但并非绝对必要，正如临床前研究所示，俄歇电子也可通过脂筏介导的细胞膜氧化发挥细胞毒性作用，而非仅依赖于靠近细胞核。

靶点稳定性是实现持久抗肿瘤活性的关键。事实上，酶降解或释放到循环中可能导致放射性配体摄取不足和辐射衰变不匹配（尤其是对于¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac等长寿命同位素），从而损害治疗效果。稳定的靶点（理想情况下位于细胞外）可改善靶向性并限制全身效应。

传统治疗以靶点在疾病中的生物学作用为基础，越来越强调优先选择那些功能被认为与癌症病理密切相关的靶点，而非容易干预的靶点。相比之下，TRT 不一定需要参与致癌通路的靶点。关键要求是靶点在肿瘤中稳定且选择性表达，且在非恶性组织中少量存在。例如，PSMA 在前列腺癌中具有明确作用，在非前列腺组织中表达极少，并具有治疗优势，如对 ADT 的应答上调。相反，靶向 RTKs 可能面临挑战，因为癌细胞通常可通过适应来克服信号通路的改变，这会损害对它们的靶向。因此，癌症靶点（如 SSTR2、PSMA、 glypican 3 或碳酸酐酶 IX（CAIX））、基质靶点（如 FAP）或血液学抗原（如 CD33）仍然是符合这些关键要求的有前景的靶点。

3.2 靶点识别策略

发现 TRT 的新型靶点需要广泛的实验、计算和转化方法。利用基因组学、转录组学、蛋白质组学以及空间和 / 或单细胞组学进行的高通量分子分析，能够大规模鉴定癌症特异性靶点。公共数据库，包括癌症基因组图谱、基因型 - 组织表达项目和临床蛋白质组肿瘤分析联盟，为靶点鉴定提供了丰富的组学资源，实现了经济高效且快速的发现。其他相关平台包括癌症靶点发现与开发、开放靶点和 DisGeNET，这些平台将分子靶点与癌症病理联系起来；以及药物库 6.0（参考文献），这是一个药物和毒性相关数据库，能够排除具有潜在靶向肿瘤外效应的候选靶点。尽管人工智能（AI）工具尚未在 TRT 中广泛应用，但它们可协助分析这些癌症数据集，以鉴定肿瘤特异性表达模式和成药位点。

AlphaFold 和 RoseTTAFold等计算工具能够以接近实验的准确性预测蛋白质特征（如三维结构、成药位点和相互作用动力学），尽管需要进一步优化以有效捕捉放射性配体 - 靶点相互作用。基于机器学习的优先级排序工具通过根据组织特异性、表达一致性和可及性对 TRT 候选靶点进行系统排序，进一步简化了靶点选择。AtomNet等平台可预测药物 - 靶点相互作用和结合亲和力，而 BioBERT则从生物医学文献和电子健康记录中提取靶点发现的见解。

除了从头靶点识别外，药物重定位提供了一种经济高效的策略，可扩大 TRT 靶点库并简化临床试验，方法是利用现有的安全性和疗效数据，尤其是对于已有疗效明确药物（如用于 SSTR2 表达癌症的奥曲肽）的适应症。临床获批的抗体、ADC 和小分子抑制剂常被重新改造用于 TRT 应用（如我们在后面章节中讨论的）。基于 AI 的药物重定位涉及使用机器学习模型筛选癌症治疗数据集，以预测符合 TRT 要求的超适应症。新兴模型（例如 TxGNN 和 DeepDR）已在传统药物重定位中展示出实用性，通过纳入放射性配体特异性参数，可适用于 TRT。此外，基于 AI 的模型还可挖掘天然配体库，以鉴定新型 TRT 候选物。

反向转化研究以临床结果为起点鉴定靶点，可确认靶点相关性并提供治疗应答的见解。在前列腺癌中，胃泌素释放肽受体（GRPR）是一种在低级别肿瘤中过表达的神经肽受体，已被临床评估为分子成像靶点。对⁶⁸Ga - PSMA（靶向 PSMA）和⁶⁸Ga - RM2（靶向 GRPR）PET-CT 的直接比较表明，两者的摄取模式具有互补性，GRPR 靶向成像可检测到 PSMA 低表达或无表达的病变。在这一背景下，分析接受 ¹⁷⁷Lu - PSMA-617 治疗患者的临床应答，可能会发现 GRPR 是替代或联合策略的次要靶点。这一分析可通过在 GRPR 水平高的患者中，使用 PSMA 替代 PET 成像（如⁶⁸Ga - RM2）进行治疗后随访，以验证 GRPR 作为一种可靶向的替代脆弱性。尽管尚未进行前瞻性评估，但这一策略例证了分子成像如何帮助鉴定互补靶点，并指导个体化联合或序贯治疗。组织学、分子和基于生物标志物的分析，以及基于 AI 的病理学分析，也有助于鉴定替代靶点并监测靶点表达随时间的变化，从而辅助患者分层。评估 TRT 后免疫检查点的上调和 DNA 损伤应答的失调，也可分别指导与 ICIs 或聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的联合策略。最后，需要在临床前和临床环境中，使用考虑种间差异和模型相关性的方法，对 TRT 靶点进行严格验证，以确保可靠的临床转化。

3.3 分子骨架

选择最佳递送载体是克服递送挑战的关键（图 2）。小分子和肽可穿透致密肿瘤，但肾清除率高，因此需要进行修饰，如与白蛋白结合或多聚化（通过化学连接多个配体单元以增强亲和力和保留）（图 3）。然而，其中一些策略也可能增加毒性。靶向可及性细胞外蛋白的大抗体能够实现特异性结合，并延长保留时间和活性，尤其是在与长寿命放射性核素偶联时，但它们的尺寸限制了穿透性，且在血浆中的长半衰期可能增加血液毒性。此外，当用 ²²⁵Ac等载荷标记时，基于抗体的放射性配体的缓慢清除令人担忧，因为 225Ac 的α粒子衰变会导致诸如 221Fr、217At 和 213Bi（会释放额外的α、β和γ射线）之类的子放射性核素由于反冲从螯合剂中释放出来，从而有可能重新分布到非恶性组织中。较小的抗体片段（如单域抗体（sdAbs）、Affibodies 或 minibodies）可能是平衡特异性和清除率的一种可行替代方案。