TRT(靶向放射性核素治疗)的理想靶点需满足严格标准，平衡疗效、安全性与临床适用性。这些靶点通常为细胞表面蛋白（确保可接触循环放射性药物），且必须具备可成药性、高特异性、安全性及病理生理条件下的稳定性。通过转化合作进行有效验证可加强可行TRT方案的开发，减少早期药物研发常见的高损耗率。靶点持续稳定表达对确保最佳疗效至关重要，其基因组和表型稳定性是临床成功的关键——表达波动会削弱TRT效果。癌细胞表现出的基因组不稳定性（染色体畸变和高突变率驱动）常导致异质性抗原表达和耐药克隆出现，这对受体酪氨酸激酶（RTK）等癌症特异性标志物的靶向提出挑战，需采用适应性治疗策略。相比之下，传统治疗产生的达尔文选择压力可能不适用于TRT靶点，因为这些靶点不一定参与致癌通路，可能表达更稳定。在此背景下，肿瘤微环境（TME）中的靶点（如癌症相关成纤维细胞（CAF）表达的蛋白或细胞外基质（ECM）蛋白）被认为遗传学更稳定，能在肿瘤进化中维持表达一致性，支持了FAP靶向等TME策略可规避抗原变异的理论。

靶点可用性（由表达水平、细胞定位和配体可及性决定）影响剂量要求。低表达或可及性差的靶点需要更高辐射暴露以补偿配体结合不足，而高可用性靶点对动力学选择性更敏感，可能通过较小活性分数实现疗效，允许降低给药剂量。特异性可防止脱靶结合并降低毒性，例如HER2在乳腺癌细胞中的表达量比非恶性细胞高40-100倍。

放射性配体还必须能有效抵达并结合靶点。组织可及性至关重要，生理屏障会显著影响递送效率。载体特性强烈影响药代动力学和膜穿透能力。血脑屏障通过分子大小、亲水性和电荷限制分子通过，制约了TRT在中枢神经系统（CNS）的应用。同样，间质膜扩散受限会阻碍大分子放射性配体的递送。尽管存在这些局限，放射性核素诊疗学的进步（包括小分子PET示踪剂开发以及放化疗等标准治疗引起的血脑屏障通透性改变）正在拓展TRT在脑转移患者中的应用潜力。值得注意的是，早期临床研究显示SSTR2靶向和PSMA靶向TRT对CNS转移灶具有治疗活性，目前正在通过动脉内给药、纳米颗粒载药、受体介导的转胞吞作用、鞘内递送和预靶向系统等措施改善穿透性和靶向能力。

高效的配体-靶点内化可通过胞内集中辐射和延长DNA暴露时间提升所有放射性核素治疗的效力，但对俄歇电子和内转换电子发射体尤为关键——其细胞毒性潜力取决于与核DNA的纳米级近距离。因此选择易内化的靶点对这些发射体很重要，但并非绝对必要：临床前研究表明俄歇电子也可通过细胞膜脂筏介导的氧化作用发挥细胞毒性，不完全依赖核邻近性。

靶点稳定性是持久抗肿瘤活性的关键。酶促降解或脱落至循环会导致放射性配体摄取不足与辐射衰变失匹配（尤其对¹⁷⁷Lu或²²⁵Ac等长半衰期核素），影响治疗效果。位于细胞外的稳定靶点可改善靶向性并限制系统效应。

传统治疗基于靶点在疾病中的生物学作用，越来越强调优先选择那些对癌症病理不可或缺的靶点而非易操作的靶点。相比之下，TRT不一定需要参与致癌通路的靶点，其核心要求是靶点在肿瘤中稳定选择性表达且在非恶性组织中表达极低。例如PSMA在前列腺癌作用明确，非前列腺组织表达极少，并在ADT治疗后上调表达而具治疗优势。相反，靶向RTK可能面临挑战，因为癌细胞常通过适应机制克服信号通路改变，影响靶向效果。因此癌症靶点（如SSTR2、PSMA、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3或碳酸酐酶IX（CAIX））、基质靶点（如FAP）或血液学抗原（如CD33）仍是满足这些关键要求的前瞻性靶点。