神经胶质瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤，首次诊断后的中位生存期不足两年。由于药物缺乏靶向性以及存在生理屏障（包括血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障（BBTB）），胶质瘤的治疗往往受到限制。TPH能帮助药物穿透BBB和BBTB，为胶质瘤的治疗带来了希望，并在胶质瘤靶向治疗的应用方面具有巨大潜力。在过去的十年中，人们合成了或发现了多种胶质瘤靶向肽，这些肽在与相应的配体结合或偶联纳米颗粒后，表现出显著增强的累积效应和/或在肿瘤部位的渗透能力，帮助非靶向药物突破生理屏障，为胶质瘤的靶向治疗带来了新的希望。
本文整理最近几年的神经胶质瘤归巢靶向肽的相关文献报道及对应序列，以供神经胶质瘤相关研究以支持。
1、LyP-1
单字母 H2N-CGNKRTRGC-OH(Disulfide Bridge:C1-C9)
多字母 H2N-Cys-Gly-Asn-Lys-Arg-Thr-Arg-Gly-Cys-OH(Disulfide Bridge:Cys1-Cys9)
氨基酸个数 9
分子式 C36H65N17O12S2
平均分子量(MW) 992.14
参考文献：肿瘤归巢肽 LyP-1 在模型脂质膜中的穿透特性。J Pept Sci Off Publ Eur Pept Soc 25(3):e3145. https://doi.org/10.1002/psc.3145
tLyP-1（CGNKRTR）肽是LyP-1（CGNKRTRGC）的线性截短形式，可识别胶质瘤肿瘤组织中表达的神经纤毛蛋白（NRP）受体。与环状LyP-1肽相比，线性tLyP-1肽具有更强的渗透性。开发含有更多精氨酸且保留tLyP-1同归特性的衍生肽可能是新的解决方案，这些肽能促进细胞内化，并进一步促进体内逃逸。胡等人利用神经纤毛蛋白（NRP）在胶质瘤细胞和血管内皮细胞表面的过度表达，将高亲和力的NRP配体归巢肽tLyp-1功能化到纳米颗粒（NPs）上，形成tLyp-1-NP，用于介导肿瘤归巢。通过体内成像和分析其在胶质瘤中的分布，证实了tLyp-1-NP在胶质瘤部位的选择性聚集和深度渗透。用载有紫杉醇的tLyp-1-NP治疗颅内胶质瘤的小鼠存活时间最长。这表明用归巢肽tLyp-1功能化纳米颗粒显著提高了紫杉醇治疗胶质瘤的疗效。同样，LS10肽偶联的纳米颗粒也有类似的效果，增加了所载紫杉醇的细胞毒性，并增强了其在胶质瘤球体中的渗透性，表现出在胶质瘤部位的药物定位增强。然而，这些研究仅在小鼠体内进行了实验，目前尚未进行临床试验来验证它们。
单字母 H2N-CGNKRTR-OH
多字母 H2N-Cys-Gly-Asn-Lys-Arg-Thr-Arg-OH
氨基酸个数 7
分子式 C31H59N15O10S1
平均分子量(MW) 833.96
参考文献：利用载有紫杉醇的肿瘤归巢和穿透肽功能化PEG-PLA纳米粒子治疗胶质瘤。https ://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2013.04.025
3、IL-13p
作为白介素-13衍生肽，白介素-13肽（IL-13p）能特异性靶向肿瘤限制性受体IL13Rα2。更有趣的是，IL-13p具有细胞穿透特性，与内皮细胞相比，能特异性增强肿瘤细胞对颗粒的摄取。因此，我们将IL-13p固定在纳米颗粒（ILNPs）上用于胶质瘤靶向递送。ILNPs被U87细胞的摄取量高于未修饰的纳米颗粒（NPs），但人脐静脉内皮细胞对两者的摄取量无显著差异。此外，游离的IL-13p也能增强U87细胞对NPs和ILNPs的摄取。固定IL-13p可增强颗粒向球体核心的渗透。在体内，ILNPs在肿瘤中的荧光强度是NPs的2.96倍。IL-13p的修饰也显著提高了纳米颗粒从血管向肿瘤细胞的渗透速度和渗透率。ILNPs在肿瘤中的增强定位主要归因于肿瘤细胞对ILNPs的内吞作用增强，而大多数纳米颗粒则与微血管或巨噬细胞共定位。相应地，载有多西他赛的纳米颗粒有效地抑制了皮下U87肿瘤的生长。ILNP组的平均肿瘤体积仅为对照组的31.4%，显著小于多西他赛组和纳米颗粒组。总之，IL-13p的修饰选择性地增强了肿瘤细胞的摄取，提高了纳米颗粒的渗透效果，并改善了胶质瘤的定位能力，从而产生了更好的肿瘤抑制效果。
单字母 H2N-TAMRAVDKLLLHLKKLFREGQFNRNFESIIICRDRT-OH
多字母 H2N-Thr-Ala-Met-Arg-Ala-Val-Asp-Lys-Leu-Leu-Leu-His-Leu-Lys-Lys-Leu-Phe-Arg-Glu-Gly-Gln-Phe-Asn-Arg-Asn-Phe-Glu-Ser-Ile-Ile-Ile-Cys-Arg-Asp-Arg-Thr-OH
氨基酸个数 36
分子式 C192H319N59O51S2
平均分子量(MW) 4334.08
参考文献：具有细胞穿透作用的胶质瘤归巢肽，用于靶向递送，增强胶质瘤定位、渗透并抑制胶质瘤生长。https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2013.10.002
4、LA7R
由L型氨基酸组成的肽配体在体内易受蛋白水解作用。当在纳米载体表面进行修饰时，这些肽配体容易降解，靶向效果显著减弱。设计用于靶向药物递送的稳定肽配体已受到越来越多的关注。在此，我们以通过形成头尾酰胺键来设计稳定肽配体为例。尽管线性L型肽A7R（称为LA7R）能够特异性结合在胶质瘤细胞、新生血管和胶质瘤血管生成拟态（VM）中过表达的血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和神经纤毛蛋白-1（NRP-1），但由于体内蛋白水解作用，LA7R的肿瘤归巢能力大打折扣（通过形成酰胺键，cA7R在小鼠血清中表现出卓越的稳定性）。无论是cA7R还是A7R-LS/DOX以及普通脂质体（LS/DOX，未进行肽偶联），cA7R偶联都能使脂质体在胶质瘤中的积累显著高于A7R-LS/DOX和普通脂质体。鉴于本研究中cA7R肽易于合成、对受体具有高结合亲和力以及稳定性增强，基于计算机辅助肽设计通过形成酰胺键设计头尾环化肽，为识别蛋白水解稳定的肽配体提供了一种替代方法。
单字母 H2N-ATWLPPR-OH
多字母 H2N-Ala-Thr-Trp-Leu-Pro-Pro-Arg-OH
氨基酸个数 7
分子式 C40H61N11O9
平均分子量(MW) 839.98
参考文献： 一种用于多功能胶质瘤靶向药物递送的稳定肽配体。https ://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.09.035
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且最具侵袭性的原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤，患者生存期较短。化疗失败的原因在于化疗药物难以穿过血脑肿瘤屏障（BBTB）以及难以渗透到肿瘤组织中。为了克服这两个障碍，迫切需要具有主动靶向能力的小纳米颗粒用于GBM药物输送。在本研究中，我们提出了聚乙二醇化聚酰胺胺（PAMAM）树状大分子纳米颗粒与胶质瘤归巢肽（Pep-1）偶联的潜在胶质瘤靶向输送系统（Pep-PEG-PAMAM），其中聚乙二醇化PAMAM树状大分子纳米颗粒因其尺寸小且能完美渗透肿瘤组织而被用作载体，而Pep-1则通过白细胞介素13受体α2（IL-13Rα2）介导的内吞作用来克服BBTB。对Pep-PEG-PAMAM作为胶质瘤纳米载体的初步可用性和安全性进行了评估。体外实验结果表明，U87MG细胞对Pep-PEG-PAMAM的内吞量显著增加。对携带U87MG肿瘤的小鼠进行体内荧光成像，证实靶向组在胶质瘤部位的荧光强度是未靶向组的2.02倍（**p<0.01），并且胶质瘤分布实验进一步表明，Pep-PEG-PAMAM在肿瘤部位表现出显著增强的聚集和改善的渗透。总之，Pep-1修饰的PAMAM是一种很有前景的脑胶质瘤靶向递送纳米载体。
单字母 H2N-CGEMGWVRC-OH(Disulfide Bridge:C1-C9)
多字母 H2N-Cys-Gly-Glu-Met-Gly-Trp-Val-Arg-Cys-OH(Disulfide Bridge:Cys1-Cys9)
氨基酸个数 9
分子式 C42H63N13O12S3
平均分子量(MW) 1038.22
参考文献：聚乙二醇化聚酰胺胺树枝状聚合物与肿瘤归巢肽结合作为胶质瘤的潜在靶向递送系统。https ://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.08.002
6、GKRK
由于药物的非靶向性以及包括血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障（BBTB）在内的生理屏障，胶质瘤的治疗效果往往有限。理想的胶质瘤靶向递送系统必须具有足够的效力来穿越血脑屏障和血脑肿瘤屏障，并且具有优化的理化性质和生物相容性，从而靶向胶质瘤细胞。然而，将上述特性整合到单个纳米载体颗粒中对研究人员来说是一个巨大的挑战。纳米医学的新前沿正在推动新型生物材料的研究。在本研究中，我们展示了一种通过将硫酸长春新碱（VCR）封装到天然存在的去铁蛋白纳米笼基药物递送系统中，并用GKRK肽配体（GKRK-APO）进行修饰来实现胶质瘤靶向的策略。去铁蛋白（APO）是一种内源性纳米级球形蛋白质，可通过与转铁蛋白受体1（TfR1）相互作用特异性地结合脑内皮细胞和胶质瘤细胞。GKRK是一种肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG）的肽配体，在血管生成和胶质瘤中过度表达，具有出色的胶质瘤归巢特性。通过结合GKRK肽的双靶向递送效果和亲本APO，GKRK-APO在胶质瘤定位方面优于亲本APO。负载长春新碱（VCR）后，GKRK-APO在体外和体内均表现出最理想的抗胶质瘤效果。这些结果表明，GKRK-APO是一种重要的潜在胶质瘤靶向治疗药物递送系统。
单字母 H2N-GKRK-OH
多字母 H2N-Gly-Lys-Arg-Lys-OH
氨基酸个数 4
分子式 C20H41N9O5
平均分子量(MW) 487.6
参考文献：胶质瘤靶向肽修饰的脱铁铁蛋白纳米笼。https://doi.org/10.1080/10717544.2018.1464082
7、GICP
胶质瘤的迅速增殖依赖于旺盛的血管生成来获取必需营养物质；因此，一种彻底的抗胶质瘤疗法应包括阻断肿瘤新生血管的形成。此前有报道称，通过噬菌体展示技术筛选出的七肽——胶质瘤起始细胞肽（GICP）是VAV3蛋白（一种RhoGTP酶鸟嘌呤核苷酸交换因子）的配体，而VAV3蛋白在胶质瘤细胞和肿瘤新生血管中过度表达。因此，GICP具有针对胶质瘤（肿瘤细胞和新生血管）进行多功能靶向治疗的潜力。我们开发了基于GICP修饰的聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）胶束的紫杉醇递送系统，用于体外和体内抗胶质瘤治疗。GICP和GICP修饰的PEG-PLA胶束（GICP-PEG-PLA）能够被源自恶性胶质瘤的人U87MG细胞和人脐静脉内皮细胞（HUVECs）显著摄取。此外，在体外肿瘤球模型中，GICP-PEG-PLA胶束的渗透能力明显优于未修饰的胶束。在体内，负载了DiR的GICP–PEG–PLA胶束通过靶向新生血管和裸鼠皮下胶质瘤中的胶质瘤细胞，在肿瘤区域表现出更优的聚集效果。当负载紫杉醇时，GICP–PEG–PLA胶束在体内比未修饰的胶束更有效地抑制肿瘤生长和新生血管形成。我们的结果表明，GICP可作为胶质瘤靶向的多功能配体，具有良好的应用前景。
单字母 H2N-SSQPFWS-OH
多字母 H2N-Ser-Ser-Gln-Pro-Phe-Trp-Ser-OH
氨基酸个数 7
分子式 C39H51N9O12
平均分子量(MW) 837.88
参考文献：多功能实现的胶质瘤靶向药物递送。https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.6b00617
8、DWVAP
通过修饰一种同时针对葡萄糖调节蛋白78（GRP78）蛋白和群体感应受体的“Y形”精心设计的配体，开发了一种基于聚合物胶束的药物递送系统，以实现对胶质瘤的全阶段精准靶向，然后我们在体外和体内对其靶向能力和血脑屏障穿透能力进行了评估。为了实现全阶段精准治疗，我们需要同时杀死胶质瘤干细胞（GSCs）和胶质瘤相关细胞。白芷内酯（PTL）已被研究证明对胶质瘤干细胞具有选择性毒性，而紫杉醇（PTX）和替莫唑胺（TMZ）分别在胶质瘤的实验和临床治疗中被广泛应用。因此，通过Kaplan-Meier生存分析和肿瘤组织的免疫组化（IHC）检查，评估了联合治疗的体内抗胶质瘤效果。这种被命名为DWVAP的“Y形”精心设计的肽，展现出了卓越的脑胶质瘤（及胶质瘤干细胞）靶向性和血脑屏障穿透能力。当修饰在胶束表面时，DWVAP肽显著增强了胶束在脑部和脑胶质瘤中的聚集。此外，DWVAP胶束无免疫原性和细胞毒性，这能确保其在体内应用时的安全性。与未修饰的载有PTL和PTX的胶束或载有PTL的未修饰胶束加TMZ相比，用载有PTL的DWVAP修饰的PEG-PLA胶束加载有PTX的DWVAP修饰的PEG-PLA胶束或载有PTL的DWVAP修饰的PEG-PLA胶束加TMZ治疗荷脑胶质瘤小鼠，显示出更好的抗肿瘤效果。
单字母 H2N-sntrvapc-Ahx-wswGpys-OH
多字母 H2N-DSer-DAsn-DThr-DArg-DVal-DAla-DPro-DCys-Ahx-DTrp-DSer-DTrp-Gly-DPro-DTyr-DSer-OH
氨基酸个数 16
分子式 C83H118N22O23S1
平均分子量(MW) 1824.02
参考文献：精心设计的D肽助力全阶段精准胶质瘤靶向治疗。https://doi.org/10.7150/thno.41382
近年来，靶向治疗在各类疾病尤其是肿瘤中发挥着越来越重要的作用，靶向部位的选择很大程度上决定了靶向治疗的成功，而归巢肽作为靶向治疗中的一种靶向部位，有着良好的应用前景。本文汇总总结了最近几年关于神经胶质瘤归巢靶向肽的具体序列及参考文献，以期给与相关研究以支持。文章有不足之处，欢迎探讨沟通。
