神经元受损和退化是神经病理学中的经典特征, 被视作治疗CNS疾病的重要靶点. 神经元在不同的时空区域以及疾病条件下呈现出功能和形态的多样性. 通过选择性靶向致病相关的一类神经元亚群可更高效地对特定的CNS疾病进行治疗. 神经元的主动靶向方法涉及利用配体对纳米颗粒表面进行修饰。以下三种为有文献出处的脑部神经元靶向肽整理，以期给与相关研究以支持。
1、RVG肽
经RVG肽修饰的纳米颗粒在体内外均显示出对神经元的选择靶向性, 然而在病理条件下, 不可避免地会被星形胶质细胞和小胶质细胞摄取。
目前的表面化修饰可将纳米颗粒递送至特定脑区(如DG、CA区)的神经元, 但精确靶向神经元亚型仍具有挑战性.
大脑中过量的铁沉积常常导致氧化应激相关的损伤以及黑质多巴胺能神经元的坏死，这已被报道是帕金森病（PD）的主要易感因素之一。使用去铁胺（DFO）进行铁螯合疗法可能抑制黑质纹状体的退化，并阻止帕金森病的发展。然而，DFO在体内半衰期极短，几乎无法穿透血脑屏障（BBB）。因此，开发用于安全有效脑内药物递送的DFO制剂具有重要意义。在此，文章报道了一种用脑靶向肽狂犬病毒糖蛋白（RVG-29）进行修饰的聚合物纳米粒子系统，能够将DFO递送至脑内。该纳米粒子系统可能通过RVG29肽触发的特定受体介导的内吞作用穿透BBB。给帕金森病小鼠施用这些纳米粒子显著降低了黑质和纹状体中的铁含量和氧化应激水平，有效减少了多巴胺能神经元的损伤，并逆转了其神经行为缺陷，且未在脑或其他器官中引起任何明显的不良反应。这种基于去铁胺的纳米制剂在将去铁胺递送至大脑以及实现帕金森病治疗中的铁螯合疗法方面具有巨大潜力。
单字母 H2N-YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG-OH
多字母 H2N-Tyr-Thr-Ile-Trp-Met-Pro-Glu-Asn-Pro-Arg-Pro-Gly-Thr-Pro-Cys-Asp-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Ala-Ser-Asn-Gly-OH
氨基酸个数 29
分子式 C141H217N43O43S2
平均分子量(MW) 3266.62
参考文献：【1】doi.org/10.1021/acsnano.7b08172
【2】doi.org/10.1038/nbt.1807
2、FLG肽
深入了解病理状态下受体表达的动态变化有助于提高递送的精准性. 例如, 成纤维细胞生长因子受体1 (fibroblast growth factor receptors, FGFR1)在最易受AD病变影响脑区的胆碱能神经元中高度表达, 经其配体FGL肽修饰的纳米递药系统通过多阶段靶向级联反应实现了精准的神经元亚群递送. 同样, 表达和受影响的神经元多巴胺能受体的特定亚型因疾病类型和脑区而异.
线粒体功能障碍在神经元中近来已成为阿尔茨海默病（AD）的一个有前景的治疗靶点。通过多种途径调节功能失调的线粒体而非单一的抗氧化疗法表明具有协同治疗效果。因此，文章开发了一种多功能杂交肽HNSS，由抗氧化肽SS31和神经保护肽S14G-Humanin组成。然而，具有出色负载能力和有效靶向递送的合适肽递送系统仍然缺失。在此，由衣康酸酐修饰的聚乙二醇-聚（碳酸亚丙酯）聚合物（PEG-PTMC(Cit)）制成的纳米颗粒通过静电相互作用表现出对HNSS肽的良好负载能力。同时，鉴于成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）在血脑屏障和胆碱能神经元中的过表达，在纳米系统（FGL-NP(Cit)/HNSS）上修饰了FGFR1配体-FGL肽，从而在脑内实现了4.8倍的增强积累，并且在病变区域的胆碱能神经元中具有优先分布。该纳米系统具有酸敏感性，通过电荷转换促进溶酶体逃逸和细胞内药物释放，借助SS31部分的导向作用使HNSS在线粒体中富集。FGL-NP(Cit)/HNSS通过PGC-1α和STAT3通路有效修复3xTg-AD小鼠的线粒体功能障碍，抑制Aβ沉积和tau超磷酸化，改善记忆缺陷和胆碱能神经元损伤。该研究为靶向阳离子肽递送提供了潜在平台，对其他神经退行性疾病的肽类治疗具有应用价值。
单字母 H2N-EVYVVAENQQGKSKA-OH
多字母 H2N-Glu-Val-Tyr-Val-Val-Ala-Glu-Asn-Gln-Gln-Gly-Lys-Ser-Lys-Ala-OH
氨基酸个数 15
分子式 C71H116N20O25
平均分子量(MW) 1649.8
参考文献：doi.org/10.1021/acsnano.2c05795
3、Tet-1
β-位淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE1）是一种关键酶，用于裂解经聚乙二醇-聚（2-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯）（PEG-PDMAEMA）修饰的纳米复合物CT/siRNA，该纳米复合物同时修饰了用于血脑屏障（BBB）穿透的CGN肽和用于神经元特异性结合的Tet1肽。由CGN-PEG-PDMAEMA和Tet1-PEG-PDMAEMA以1：1重量比组成的纳米复合物CT/siRNA在血液中表现出良好的稳定性，在N/P=10时不会导致溶血。纳米复合物在神经元细胞中的内化依赖于网格蛋白介导的内吞作用和微胞饮作用，而小窝介导的内吞作用在CT/siRNA进入脑毛细血管内皮细胞bEnd.3中起主要作用。纳米复合物成功逃逸并进入神经元细胞的细胞质，诱导有效的基因沉默（BACE1mRNA水平降低约50%），并逆转Aβ25-35低聚物诱导的突触损伤。在小鼠尾静脉注射后，CT/siRNA在脑中的积累高于未修饰的纳米复合物（脑药物靶向指数=2.62），并与神经元共定位或位于其附近。在APP/PS1转基因小鼠中，纳米复合物显著降低了BACE1mRNA和淀粉样斑块的水平，抑制了磷酸化tau蛋白水平，并促进了海马神经发生。值得注意的是，纳米复合物的给药使AD转基因小鼠的认知表现恢复到了野生型对照组的水平，且对髓鞘形成没有显著的不良影响。文章的研究结果表明，CT/siRNA纳米复合物能够特异性地将BACE1siRNA递送至脑神经元，具有巨大的AD治疗潜力。
单字母 H2N-HLNILSTLWKYR-OH
多字母 H2N-His-Leu-Asn-Ile-Leu-Ser-Thr-Leu-Trp-Lys-Tyr-Arg-OH
氨基酸个数 12
分子式 C73H114N20O17
平均分子量(MW) 1543.81
参考文献：doi.org/10.1016/j.jconrel.2018.04.034
除了配体靶向策略之外, 还可利用天然囊泡自身靶向特性进行神经元靶向. 间充质干细胞外泌体修饰的纳米递药系统特异性归巢于脑部病理的炎症部位, 并选择性被神经元细胞摄取. 受损神经元中NCAM1的表达上调, 人源神经干细胞纳米囊泡利用膜组分中的神经元间细胞黏附分子NCAM1以同型黏附的方式被神经元高效摄取. 活动调节细胞骨架相关蛋白(activity-regulated cytoskeleton-associated protein, Arc)在神经元中特异性表达, 并通过外泌体途径实现神经元间的释放-再摄取. 白细胞在神经炎症区域选择性积累, 内含Arc蛋白的白细胞修饰eraEVs在到达脑内炎症区域后被神经元摄取。
外部物理刺激为在复杂的病理变化下对不同类型神经细胞进行时空调控提供了可能. 磁神经调节具有非侵入性和深层组织刺激的优点, 利用磁遗传学技术可选择性激活特定神经元类型的压力敏感离子通道蛋白1 (piezo type mechanosensitive ion channel component 1, Piezo1)离子通道, 增强电信号以实现对不同神经元类型的精准靶向.
