在肿瘤治疗领域, 精准靶向是提升疗效和降低毒副作用的关键。PDC作为一种新兴的靶向治疗策略, 其核心设计在于通过高效递送细胞毒性有效载荷至肿瘤细胞, 同时最小化对正常组织的脱靶毒性。然而, 尽管PDC中的靶向肽具有一定的肿瘤选择性, 脱靶效应仍难以完全避免。为此, 研究人员通过深入探索, 开发了多种创新策略, 以进一步提升PDC的靶向特异性和治疗效率。
1 多价靶向肽策略
多价靶向肽策略通过利用“多价效应”和“表观协同亲和力”显著提升了PDC的靶向性能。Liu等开发了一种靶向人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2)的PDC, 通过偶联两个HER2靶向多肽, 优化了多肽与受体的空间构象和相互作用模式, 增加了结合位点并增强了亲和力, 从而提高了PDC在肿瘤组织中的富集效率和靶向性。Salem等则通过结构优化将YSA肽改进为稳定性更高的123B9肽, 并利用化学合成方法构建了双价PDC分子。这种设计增强了PDC与A型红细胞生成素肝配蛋白受体2的相互作用稳定性, 显著提升了其靶向性能。实验表明, 优化后的PDC在体内外均表现出优异的肿瘤靶向能力和治疗效果, 为肿瘤靶向治疗提供了新策略。
2 双重靶向策略
双重靶向策略通过同时靶向表皮生长因子受体的细胞外结构域和细胞内结构域, 显著提升了PDC的靶向特异性。Tan等设计的PDC能够精准富集于癌细胞内部, 增强药物在肿瘤部位的蓄积和治疗效果。同时, 该策略通过减少对正常细胞的脱靶效应, 显著降低了系统毒性, 为癌症治疗提供了一种创新且高效的靶向递送策略。
3 纳米材料策略
纳米材料策略通过功能化修饰显著提升了PDC的靶向性和治疗效果。Wang等利用透明质酸(hyaluronic acid, HA)包覆PDC-DOX2, 构建了HA@PDC-DOX2纳米药物。这种靶向作用机制使得HA@PDC-DOX2纳米药物能够有效富集于肿瘤部位, 显著提高了PDC药物在肿瘤组织中的浓度，进而增强了药物对肿瘤细胞的治疗效果。HA作为一种天然多糖, 能够特异性识别癌细胞表面过表达的CD44、RHAMM和ICAM-1等受体, 从而实现肿瘤靶向递送, 显著提高药物在肿瘤部位的富集和治疗效果。此外, HA优异的生物相容性、生物可降解性和安全性确保了纳米药物在体内的稳定性和低毒性。
4 多功能聚合物递送系统
多功能聚合物递送系统通过pH敏感性聚合物胶束载体实现了药物的精准递送和高效释放。Berguig等开发的载体在生理pH下保持结构稳定性, 确保药物在血液循环中的完整性和稳定性, 防止药物提前释放。在酸性内体环境中, 载体发生构象转变, 从胶束态转变为单体形式, 破坏内体膜, 促进药物内体逃逸和细胞内释放, 显著提高了药物的细胞摄取效率。此外, 该系统能够高效递送前凋亡蛋白如前凋亡蛋白B淋巴细胞瘤-2基因家族相互作用介质肽至细胞内, 实现药物在细胞质中的精准释放和靶向作用, 为疾病治疗提供了高效的递送平台。
5 新型靶向肽策略
新型靶向肽策略通过优化linker和靶向肽设计, 显著提升了PDC的靶向性和治疗效果。Geng等利用CTPs和可裂解linker优化了药物释放过程, 增强了PDC对肾脏的靶向特异性, 为肾脏疾病治疗提供了新策略。Ji等开发了线粒体靶向肽与活性氧响应性连接子构建的自组装纳米颗粒CPT-TK-KLAK, 实现了药物在线粒体的富集, 显著增强了肿瘤细胞杀伤效果和治疗安全性。Cho等提出了一种基于磷酸酯酶与张力蛋白同源物缺失和乳腺癌易感基因突变的联合治疗策略, 通过PDC与奥拉帕利联用, 增强了PDC的靶向性和治疗效果, 为转移性三阴性乳腺癌提供了创新治疗方案。
6 自组装PDC
自组装PDC能够通过分子间相互作用形成具有独特物理化学性质的纳米结构。以Hao等的研究为例, 其开发的PEG-Pep-SN38两亲性前药分子, 可在水相介质中通过疏水相互作用和π-π堆积等分子间作用力自发组装形成纳米粒。这种自组装纳米粒可借助肿瘤组织的增强渗透与滞留(enhanced permeability and retention, EPR)效应, 实现被动靶向递送。EPR效应的分子机制主要源于肿瘤新生血管内皮细胞间隙增宽及淋巴引流系统功能障碍, 使得纳米粒能够通过跨内皮转运穿过肿瘤血管壁, 并在肿瘤间质中实现长效滞留, 从而在肿瘤部位实现药物蓄积。这种纳米粒的肿瘤靶向蓄积对于提高抗肿瘤药物的治疗指数具有重要意义: 一方面可避免活性药物分子在体循环中过早降解, 另一方面可降低药物的系统清除率, 从而显著提高药物的肿瘤靶向效率和生物利用度。
在肿瘤靶向治疗领域, 研究者整合生物技术与人工智能算法优化PDC分子设计。噬菌体展示技术作为高通量筛选平台, 能从复杂度达109的多肽文库中筛选出对肿瘤细胞表面受体高亲和力和选择性的靶向肽。这些靶向肽通过化学偶联或基因工程整合入PDC, 增强其靶向特异性, 为精准医疗奠定基础。计算机辅助药物设计结合机器学习算法优化靶向肽序列或结构域融合, 可进一步提升PDC靶向性能。双功能肽不仅能识别肿瘤细胞表面标志物, 还能通过CPP介导的内化作用促进PDC跨膜转运, 提高药物在肿瘤细胞内的蓄积浓度。这种多肽工程策略为增强抗肿瘤疗效提供了新方向。
参考文献：《药学学报》2025年多肽药物偶联物及其提高肿瘤疗效的改进策略和研究进展
