PDC的稳定性对其血浆半衰期、安全性及治疗疗效具有显著影响。为确保药物在到达靶细胞前不被血浆蛋白酶降解或过早代谢, 从而实现药物载荷的安全、高效递送, 研究人员开发了一系列优化策略。这些策略旨在增强PDC的系统稳定性, 确保药物在靶部位实现高效释放, 从而最大化治疗效果并最小化毒副作用。通过优化策略, PDC的稳定性显著提升, 能够更高效地将药物递送至肿瘤部位, 充分发挥其治疗作用, 进一步增强其在肿瘤治疗中的潜力。

1 多肽的化学修饰

化学修饰是提高其稳定性的重要策略, 其中环化技术因其显著效果而被广泛应用。例如, 头尾环化和二硫键环化能够显著增强多肽的构象稳定性, 并降低其在体内的酶解速率。环化后的多肽可形成稳定的二级结构, 如α-螺旋和β-折叠, 从而提升其与靶标分子的结合亲和力。此外, 通过化学方法限制多肽的构象自由度也是提高稳定性的有效手段。例如, “订书肽”技术利用侧链共价键将多肽链上的氨基酸残基交联, 从而稳定α-螺旋构象, 增强其抗酶解能力和细胞穿透性。其他化学修饰策略还包括: D-氨基酸或非天然氨基酸替换如通过引入D-氨基酸或非天然氨基酸, 可显著提高多肽的代谢稳定性和生物利用度。聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)化: 通过将PEG共价连接到多肽上, 可延长其血浆半衰期, 减少肾脏清除, 并降低免疫原性。这些化学修饰策略不仅增强了PDC在血液循环中的稳定性, 还减少了其在体内的降解, 从而提高了药物的靶向递送效率和治疗效果。

2 引入脂肪酸链

通过在多肽结构中引入脂肪酸链, 可促进PDC与血清白蛋白的特异性结合, 从而改变其体内代谢途径, 显著延长血浆半衰期。例如, 胰高血糖素样肽-1类似物艾塞那肽通过脂肪酸侧链修饰, 增强了与白蛋白的相互作用, 显著延长了其循环时间。Zhang等利用计算机模拟技术和结构优化策略, 基于抗体互补决定区的氨基酸序列, 设计出具有纳摩尔级亲和力的拟肽。对这些拟肽进行脂肪酸修饰后, 实验结果表明, 其不仅保持了与受体酪氨酸激酶样孤儿受体的高亲和力, 还显著改善了体内药代动力学特性, 延长了半衰期并增强了抗肿瘤疗效。

3 抗体辅助递送策略

Kim等开发了一种基于抗体辅助的药物递送系统, 利用抗烟碱抗体与烟碱标记的PDC(cot-APTEDB-SN38)之间的特异性结合, 形成稳定的分子杂交体。该杂交体通过改变PDC的物理化学性质, 降低了免疫系统对PDC的识别和清除, 从而显著延长了PDC的血浆半衰期。这种策略使PDC能够在血液循环中维持更长时间的有效血药浓度, 增加其在肿瘤部位的蓄积。携带的细胞毒性药物得以充分发挥其抗癌活性, 抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭, 从而显著增强抗肿瘤效果。

4 使用新型纳米材料

新型纳米材料有有机−无机杂化纳米系统和核−壳纳米结构。Sun等利用纳米技术, 将荧光标记的两亲性共聚物通过耦合工艺修饰到空心介孔铜硫化物纳米粒子表面, 构建了有机−无机杂化纳米系统。该系统结合了无机纳米粒子的稳定框架和有机聚合物的界面功能, 显著增强了PDC在循环系统中的稳定性, 减少了降解和聚集, 同时降低了脱靶效应, 实现了药物的精准递送。Qian等设计了一种基于PDC的核−壳纳米结构, 将PDC与pH响应性聚赖氨酸壳层结合。该结构在肿瘤微酸性环境中发生电荷切换, 增强与肿瘤细胞的相互作用, 促进纳米粒子的内化。同时, 壳层稳定了PDC的结构, 防止其解离或降解, 确保了PDC在体内的稳定运输和靶向释放。

随着研究的深入, 未来有望开发更多创新方法和新型材料, 进一步优化PDC的性能, 推动肿瘤治疗疗效的持续提升。

参考文献：《药学学报》2025年多肽药物偶联物及其提高肿瘤疗效的改进策略和研究进展