多肽自组装机制
浏览量：168 ｜ 2025/4/8 16:06:11
静电相互作用、疏水相互作用、氢键以及π-π堆积是肽自组装的关键因素。非极性氨基酸，如芳香族和脂肪族氨基酸，主要通过π-π堆积和疏水相互作用实现疏水聚集。极性氨基酸则根据其是否具有不带电荷或带电荷的残基而产生静电相互作用或氢键。除了单个氨基酸外，肽链本身也通过氢键提供相当大的稳定性。
1. 静电相互作用
静电相互作用涉及肽自组装过程中氨基酸带电残基之间的吸引和排斥力，这对许多其他自组装过程也有很强的影响。带正电荷的肽能够通过静电相互作用与带负电荷的肽甚至药物聚集，之后它们可以形成稳定的纳米结构，用于药物输送应用。例如，通过静电相互作用，使用 cRGD-BSA 和 KALA 细胞穿透肽设计并合成了多功能化的肽自组装纳米结构。这些纳米结构可用于靶向和 pH 响应的抗癌药物输送应用。
2. 疏水作用
在肽自组装过程中的各种非共价相互作用中，疏水作用是最为重要的效应之一。由于两亲性肽序列内部同时存在极性和非极性区域，因此通过热力学驱动的微相分离，两亲性肽的自组装能够轻易实现。在水溶液反应条件下，基本单元中的非极性部分会聚集在一起，试图将疏水区域从水中隐藏起来。与此同时，极性区域则试图增加与水的接触[108， 109]。例如，基于疏水作用能够自组装成纳米结构的两亲性药物已被开发出来。这些两亲性药物由源自tau蛋白的肽与疏水性抗癌药物喜树碱共轭而成。这些材料能够通过疏水作用和分子间氢键自组装成纤维状结构。
3. 氢键
在α-螺旋、β-折叠和卷曲螺旋等天然存在的氢键模式基础上设计的各种肽序列能够自组装成纳米结构。氢键是氢原子与附近高电负性原子（如氮和氧）之间的静电吸引力。氢键在肽二级结构的形成和稳定以及蛋白质折叠中起着关键作用。实际上，在不同的非共价相互作用中，氢键可能是肽自组装中最重要的相互作用。通过肽链中的酰胺基和羰基之间的氢键相互作用，可以稳定多种肽链骨架排列，随后它们能够自组装成β-折叠结构。这些结构可以根据肽序列的方向平行或反平行排列。肽通常被设计成包含重复的疏水和亲水氨基酸残基。因此，疏水部分将被埋在自组装的纳米结构内部，而亲水部分则暴露在水环境中。与β-折叠片不同，α-螺旋是由单个肽链形成的，其中主链的酰胺成分通过分子内氢键连接。这种排列方式使得氨基酸的侧链呈现在每个螺旋的表面，并进一步促进了它们在溶剂中的可及性。
4. π-π 堆积
π-π 堆积能够促进肽的自组装，尤其是芳香族肽。π-π 堆积的相互作用能够驱动定向生长，并且由于含芳香基团的分子溶解度有限，这种相互作用在水中十分稳定。在纯有机溶剂（如甲苯和三氟乙酸）中，π-π 堆积也是一种更显著的驱动力。这些溶剂能使 π-π 堆积比其他自组装效应更占主导地位。对于二肽 FF 的自组装过程，芳香基团的 π-π 堆积和氢键稳定了自组装的 FF 纳米结构，这些结构已被证明可用于包括药物递送在内的多种应用。
总之，非共价相互作用在肽自组装过程中起着非常重要的作用。由于这些非共价相互作用容易受到外部刺激的影响，因此包括 pH 值、温度和反应溶剂极性在内的这些因素也可以触发自组装并控制自组装过程，甚至最终形成的纳米结构。例如，对于含有带电氨基酸（如谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、组氨酸和精氨酸）的肽来说，pH 值非常重要。这些肽的表面负电荷或正电荷状态会因 pH 值的变化而敏感地受到影响，从而自组装成不同的纳米结构。对于肽自组装纳米结构在药物递送应用中的成功利用，对其物理和生物性质进行可调管理是非常必要的。在设计用于药物递送的肽自组装纳米结构时，应考虑非共价相互作用以及肽的类型和结构，并在策略中合理应用。
