相比于细胞核和线粒体等亚细胞器, 内质网靶向递药的相关研究较少, 也更为困难, 其主要原因在于内质网可被利用并进行靶向的特征较少。目前, 内质网的靶向策略多限于配体修饰, 主要包括具有内质网靶向特性的小分子和短肽等配体修饰载体或药物。此外, 也有少量通过改变纳米载体亲疏水性以增强内质网亲和性的报道。这些策略具有各自的优劣势, 并以内质网靶向为基础, 在抗肿瘤治疗领域取得了一系列进展。
目前, 临床上所用的一些小分子药物可凭借自身结构特点靶向内质网, 其作用机制通常包括以下3种:① 通过化学结构中包含的磺酰脲基团可靶向内质网膜的磺酰脲受体, 如常见的糖尿病药物格列本脲; ② 通过结构中含有的氯原子靶向内质网的氯离子通道; ③ 通过结构中含有的两性离子基团, 靶向内质网膜表面的磷酸胆碱胞苷转移酶 (一种膜结合酶, 存在于内质网膜, 同样具有两性离子结构, 是合成磷脂酰胆碱的关键)。对于递药系统而言, 常采用小分子内质网靶向配体修饰药物或载体, 常用的小分子配体包括对甲苯磺酰胺和萘磺酰胺等。
靶向内质网的多肽
1、Pardaxin 肽
Pardaxin 肽 (GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSGGQE) 是一种天然抗菌肽, 具有内质网定位能力。其内质网靶向机制可能与高效的磷脂酰胆碱囊泡成孔能力有关 (磷脂酰胆碱是内质网的主要甘油磷脂, 占比60%)。除了靶向性外, pardaxin肽还具有诱导活性氧产生和内质网应激等生理功能。Shi 等制备了 pardaxin 肽修饰的内质网靶向脂质体,联合光动力疗法和光热疗法, 分别构建了 pardaxin 肽修饰的载吲哚菁绿 (ICG) 金纳米粒和载血红蛋白脂质体。在肿瘤细胞中, 近红外照射联合内质网靶向策略, 可诱导强烈的内质网应激与钙网蛋白外翻, 引起肿瘤免疫原性细胞死亡, 激活抗肿瘤免疫反应。
单字母 H2N-GFFALIPKIISSPLFKTLLSAVGSALSSGGQE-OH
多字母 H2N-Gly-Phe-Phe-Ala-Leu-Ile-Pro-Lys-Ile-Ile-Ser-Ser-Pro-Leu-Phe-Lys-Thr-Leu-Leu-Ser-Ala-Val-Gly-Ser-Ala-Leu-Ser-Ser-Gly-Gly-Gln-Glu-OH
氨基酸个数 32
分子式 C151H243N35O43
平均分子量(MW) 3236.75
2、KDEL
由于肿瘤抗原特异性的细胞毒性T淋巴细胞是抗肿瘤免疫反应中的主要效应细胞, 其活化过程需经历抗原呈递细胞的抗原呈递。而内质网是主要组织相容性复合体 I类分子和抗原肽组装的主要位点, 因此更高效地将肿瘤相关抗原递送至抗原呈递细胞中的内质网 (涉及主要组织相容性复合体 I 类分子呈递途径), 将极大地改善抗肿瘤免疫疗法的疗效。
有研究发现使用内质网信号肽修饰肿瘤相关抗原, 可靶向抗原提呈细胞内质网, 改善肿瘤抗原特异性免疫反应。将内质网保留序列KDEL肽与人乳头瘤病毒16型的E6和E7抗原结合, 发现可以增强干扰素γ的产生, 有助于缩短细胞免疫反应时间, 诱导更快更强的抗肿瘤免疫反应。
蛋白质递送：DSPE-PEG-KDEL复合物被广泛用于蛋白质递送系统，特别是对于内质网相关的蛋白质。在基因治疗中，递送携带有KDEL肽标签的蛋白质到内质网，能够提高递送效率，尤其在治疗内质网功能紊乱的疾病中有着重要应用。
药物递送：除了蛋白质，DSPE-PEG-KDEL还可用于药物递送，尤其是针对内质网相关疾病的药物。通过KDEL肽的特异性结合，药物可以通过内质网的回收机制有效进入目标细胞或组织，从而提高治疗效果。
疾病治疗：在内质网相关疾病（如内质网应激相关疾病）中，DSPE-PEG-KDEL复合物可以通过帮助蛋白质回收到内质网，修复内质网功能异常，从而缓解疾病症状。
单字母 H2N-KDEL-OH
多字母 H2N-Lys-Asp-Glu-Leu-OH
氨基酸个数 4
分子式 C21H37N5O9
平均分子量(MW) 503.55
3、Eriss 肽
Matsuo等制备了一种内质网插入信号序列 (Eriss) 修饰的聚谷氨酸纳米疫苗递送系统。Eriss肽是由17个 氨 基 酸 组 成 的 内 质 网 定 位 序 列(MRYMILGLLALAAVCSA), 来源于腺病毒 E3-19K蛋白。该内质网靶向系统能高效递送疫苗至抗原呈递细胞的内质网, 促进了肿瘤抗原的交叉呈递, 增强了肿瘤疫苗诱导细胞免疫反应的能力。
单字母 H2N-MRYMILGLLALAAVCSA-OH
多字母 H2N-Met-Arg-Tyr-Met-Ile-Leu-Gly-Leu-Leu-Ala-Leu-Ala-Ala-Val-Cys-Ser-Ala-OH
氨基酸个数 17
分子式 C80H138N20O20S3
平均分子量(MW) 1796.27
4、RARC 肽
RARC 肽是一种富含精氨酸的寡肽。研究发现, 精氨酸可以和内质网中的蛋白质发生特定的相互作用, 由此靶向内质网。Shi 等用Fmoc保护的RARC肽与喹喔啉酮衍生物偶联得到Quino-1-Fmoc-RACR, 其能形成聚集诱导发射的荧光团, 且具有良好的内质网靶向能力, 并进行内质网成像。
单字母 H2N-RARC-OH
多字母 H2N-Arg-Ala-Arg-Cys-OH
氨基酸个数 4
分子式 C18H36N10O5S1
平均分子量(MW) 504.61
