1 引言：血脑屏障（BBB）是将诊断和治疗药物递送至中枢神经系统（CNS）的主要障碍，也是中枢神经系统疾病和病症治疗与诊断的主要障碍。血脑屏障是一个巨大的多细胞动态界面，控制着特定营养物质从血管向中枢神经系统细胞外液的传递。它限制了包括神经毒性物质在内的外源性分子的通过，并保护大脑免受不良影响。因此，血脑屏障阻止药物，尤其是生物制药等大分子进入中枢神经系统。例如，中枢神经系统中外源性抗体的水平仅相当于血浆中水平的 0.01% - 0.1%。
1.1 肽-药物偶联物
肽是一类很有前景的分子，可用于将治疗和诊断药物非侵入性地递送至大脑，与侵入性方法相比，其风险/收益比更高，而侵入性方法存在诸多局限性。利用超声波暂时破坏血脑屏障（破坏内皮细胞的紧密连接）可使分子进入脑组织，但会损害血脑屏障，导致不良并发症和中枢神经系统损伤。其他方法包括直接将治疗药物注射入脑内，从而无需穿透血脑屏障，但这些方法需要复杂的手术，对患者不利。肽是由2至50个氨基酸组成的链，因其成本低且易于合成而受到广泛研究。肽序列易于与感兴趣的分子结合或偶联，以改善载荷/药物的血脑屏障穿透性。由血脑屏障穿透肽、化学连接子和有效载荷/药物组成的肽-药物偶联物（PDCs）为中枢神经系统疾病提供了增强的治疗选择。
1.2 跨血脑屏障递送途径
有几种运输机制能让分子和溶质穿过血脑屏障，这些机制已在其他地方进行了详细阐述。该领域的进展，特别是借助冷冻电子显微镜解析血脑屏障膜结合受体的结构，不断为新的跨血脑屏障肽的研究开辟新的途径。了解这些机制以及它们如何与肽相互作用，有助于选择合适的肽载体（见图 1）。
图1 ：利用穿透血脑屏障肽和细胞穿透肽实现跨血脑屏障货物递送概述
能够穿越血脑屏障（BBB）的肽大致可分为两类：对特定受体具有强亲和力的肽通过受体介导的转胞吞作用（RMT）穿过血脑屏障，通常被称为血脑屏障穿透肽。不与特定受体结合而穿透血脑屏障，而是具有广泛细胞穿透特性的肽被称为细胞穿透肽（CPPs）。带正电荷的 CPPs 可以通过电荷吸附介导的转胞吞途径直接穿透血脑屏障，这是由于带正电荷的肽与血脑屏障的带负电荷微区之间存在静电相互作用。 由于某些中枢神经系统疾病会导致特定受体的上调，RMT 在神经治疗领域得到了广泛应用。当受体上调时，具有高亲和力的配体（药物）可以与受体结合，从而发生受体介导的内吞作用（配体被细胞吞噬）。随后，配体-受体复合物移动，直到配体能够沉积在血脑屏障的非血管腔侧。吸附介导的转胞吞作用是一种非特异性运输机制，由带正电荷的分子与血脑屏障内皮细胞带负电荷的膜之间的静电相互作用引发。尽管穿透血脑屏障的肽对血脑屏障受体具有高度特异性，通常不会与其他细胞类型或组织相互作用，但细胞穿透肽容易与多种细胞类型和组织广泛相互作用。使用细胞穿透肽的一个优点是它们除了能够跨血脑屏障运输外，还能将物质递送至神经元，从而能够利用各种载体靶向细胞内的蛋白质。无论是血脑屏障型还是细胞穿透肽型的肽都可以用于开发针对中枢神经系统的新型放射性药物。
在此，我们简要介绍肽作为跨血脑屏障（BBB）递送剂的应用。我们简要讨论了一些广泛用于跨血脑屏障递送的肽，特别强调了研究细胞穿透肽（CPPs）用于将货物递送至中枢神经系统（CNS）的研究，以及这些研究如何应用于放射性药物的开发。
2 主要内容
2.1 靶向中枢神经系统的放射性药物
放射性药物在中枢神经系统（CNS）中有着广泛的应用，尤其是在神经和神经退行性疾病的评估与诊断，以及原发性脑癌和脑转移瘤的诊断与治疗方面。在中枢神经系统中使用的大多数放射性药物，尤其是小分子药物，具有内在的血脑屏障穿透特性。这类放射性药物中最突出的例子是 18F-FDG，它用于评估葡萄糖代谢，在神经学和神经肿瘤学的诊断中均有应用。此外，这一类别还包括用于诊断神经退行性疾病的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，如用于检测淀粉样蛋白沉积的 11C-PiB、用于检测 tau 蛋白沉积的 18F-AV-1451、用于检测神经炎症的 TSPO-PET-11C-PK11195 以及用于检测突触密度的 SV2A-PET-11C-UCB-J，还包括用于神经肿瘤学的氨基酸 PET 示踪剂（11C-MET、18F-FDOPA 和 18F-FET）和生长抑素受体（SSTR）配体（68Ga-DOTATATE 和 68Ga-DOTATOC）。
较大的分子，包括纳米材料、抗体、蛋白质以及某些肽类，通常不具备内在的血脑屏障穿透特性。这使得中枢神经系统靶向放射性药物领域缺乏强大的靶向分子，难以开发出新型、高度特异性的诊断和治疗剂。神经退行性疾病诊断领域就是一个很好的例子。阿尔茨海默病和帕金森病等蛋白质病的特征在于蛋白质或蛋白质的聚集形式，这些蛋白质高度翻译后修饰，并形成独特的纤维状结构。小分子放射性配体不太可能具有足够的特异性来区分这些蛋白质形式，从而区分聚集蛋白的不同异构体。过去十年见证了针对不同类型聚集蛋白的有效且特异性抗体的发展，这些抗体可作为开发用于神经退行性疾病特异性诊断的放射性药物的模板。中枢神经系统靶向抗体的开发主要集中在利用转铁蛋白受体（TfR）作为受体介导的转运（RMT）的入口。这些努力促成了能与转铁蛋白受体（TfR）结合从而高效进入中枢神经系统（CNS）以及在脑内与β淀粉样蛋白（Aβ）结合的 124I 标记双特异性抗体的开发。近期的研究重点在于减小药物的大小，以实现从血液中更快清除。临床前研究显示，双特异性抗体 [124I]RmAb158-scfv8D3 能够在 11C-PiB 几乎检测不到 Aβ 的年龄阶段就轻易检测到 Aβ 水平的变化。这些研究证明了针对中枢神经系统的抗体放射性药物的实用性；肽偶联物所提供的尺寸减小和药代动力学性质的改善可能会进一步提升这些药物的性能。
将纳米材料递送至大脑是当前研究的热点领域，有望为脑肿瘤的诊断和治疗提供有效的诊疗平台。开发出的 64Cu 标记的胶束作为一种高度稳定、长循环、表面修饰的 PET 成像剂，是该领域的一项显著进展。进一步用肽进行修饰以增强跨血脑屏障的递送，是未来研究的一个有前景的方向。
只有小分子才具有进入中枢神经系统（CNS）的内在能力这一规则的一个显著例外是生长抑素受体（SSTR）配体。生长抑素是由下丘脑产生的一种环状肽，对 SSTR（SSTR-1 至 SSTR-5）具有高亲和力，而这些受体在许多癌症中过度表达，尤其是神经内分泌来源的癌症。例如，SSTR-2 在神经胶质瘤和垂体脑瘤中高度表达。生长抑素可作为放射性药物的载体，用于治疗和诊断目的。在临床实践中，用于治疗目的的最受欢迎的放射性标记生长抑素类似物是 90Y-DOTATOC 和 177Lu-DOTATATE。除了在中枢神经系统外的广泛应用外，生长抑素放射性药物在中枢神经系统中也是有效的诊疗剂。
与天然存在的 11 个氨基酸神经肽物质 P 相似的物质构成了另一类具有内在中枢神经系统靶向特性的诊疗剂。用发射α射线的 213Bi 和 225Ac 对 DOTA 修饰的物质 P 进行放射性标记，以向胶质瘤提供短程α辐射，在临床前和临床研究中均显示出良好的疗效。一项针对 9 名继发性多形性胶质母细胞瘤患者的临床试验报告称，在开始 213Bi-物质 P 治疗后，中位总生存期为 16.4 个月，而文献报道仅部分手术切除后的生存期为 7.8 个月，仅放疗为 10 个月，未放疗为 2 个月。尽管该临床试验未设对照组，但结果表明物质 P 的α疗法是一种安全且耐受性良好的胶质母细胞瘤多形性治疗选择。此外，用 68Ga 放射性标记的物质 P 还用于诊断目的，用于正电子发射断层扫描（68Ga-DOTA-SP），证明了物质 P 作为诊疗剂的实用性。
中枢神经系统靶向小肽领域的另一项显著进展是开发出了可被半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 3（Caspase 3）切割的 68Ga-DOTA 复合物，其中包含用于中枢神经系统和神经元内递送的转录激活因子（Tat）序列。这些试剂在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中作为细胞凋亡成像剂显示出临床前潜力，在转基因小鼠体内比野生型小鼠体内有显著更高的积累，这与组织学和疾病负担情况相符。此外，在中脑动脉闭塞的临床前中风模型中，与对照动物相比，其摄取量也更高，这凸显了这些试剂作为中枢神经系统细胞凋亡成像剂的前景。
由于相对较低的分子量以及良好的药代动力学特性，包括能迅速扩散到目标组织以及从血液中清除从而形成高对比度，肽类物质非常适合构成放射性药物的一部分。肽类物质价格低廉且易于合成；此外，大多数肽类物质能够承受苛刻的放射性标记条件。因此，肽类物质已被广泛用作放射性药物以及用于调节放射性药物药代动力学特性的试剂。相比之下，肽类物质在中枢神经系统靶向放射性药物开发中的应用相对有限。在接下来的部分中，我们将简要概述肽类物质在非放射性治疗和诊断剂中的应用，并讨论如何将其用于开发新型中枢神经系统靶向放射性药物。
2.2 用于跨越血脑屏障输送货物的肽类物质
过去二十年的研究发现了一系列能够穿透血脑屏障的肽类物质，并将它们与各种分子货物相结合。表 1 总结了一些最突出的肽类物质，它们展现出了能够将货物运输跨越血脑屏障的能力。
缩写词：AMT，吸收介导的转胞吞作用；BBB，血脑屏障；CPP，细胞穿透肽；GSH，谷胱甘肽；HIV-1，人类免疫缺陷病毒 1 型；LRP-1，脂蛋白受体相关蛋白 1；nAchR，烟碱型乙酰胆碱受体；RGD，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸；RMT，受体介导的转胞吞作用；TfR，转铁蛋白受体。
源自血清蛋白转铁蛋白（可与转铁蛋白受体结合）的肽段被广泛用作穿透血脑屏障的肽段。转铁蛋白受体在脑毛细血管内皮细胞中高度表达，是促进跨血脑屏障转胞吞作用的极具吸引力的靶点。在临床前研究中，THR（THRPPMWSPVWP）、HAI（HAIYPRH）和 CRT（CRTIGPSVC）肽段已被证明能高效结合转铁蛋白受体并启动转胞吞作用。这些肽段已被用于将脂质体、纳米颗粒和腺相关病毒运送到中枢神经系统。转铁蛋白受体介导的运输已得到广泛研究，并被确认为将药物递送至中枢神经系统的极具前景的血脑屏障靶点。
Angiopep-2是一种能穿透血脑屏障的肽，对低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRPs）具有高亲和力。LRP-1 和 LRP-2 是参与脂蛋白代谢的大分子内吞受体。在体外实验（牛脑毛细血管内皮细胞血脑屏障模型）中，Angiopep-2的转胞吞能力比转铁蛋白高出 61 倍以上。使用 Cy5.5 荧光染料对Angiopep-2进行近红外荧光成像，随后进行荧光分析表明，Angiopep-2能够迅速被运输到脑实质。Angiopep-2作为穿透血脑屏障的肽载体（PDC），在运输货物的类型方面也表现出极高的灵活性。最初，Angiopep-2是为运输诸如紫杉醇（PTX）和阿霉素等小分子药物而设计的。随后，Angiopep-2被证明能够通过血脑屏障运输抗体和碳纳米管。Angiopep-2作为穿透血脑屏障的肽，在运输不同大小的货物以治疗中枢神经系统疾病方面表现出显著的灵活性。
精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）是一种三肽序列，包含与αvβ3 整合素的主要结合域，在诸如脑瘤等疾病中αvβ3 整合素过度表达，因此 RGD 广泛用于将药物递送至大脑。RGD 肽可进行修饰，以递送聚合物、胶束、脂质体和放射性标记物，用于治疗或诊断目的。
谷胱甘肽（GSH）是一种能穿透血脑屏障的肽，具有抗氧化特性，因其能与谷胱甘肽转运蛋白相互作用，而被广泛用于将治疗性纳米颗粒递送至大脑。谷胱甘肽作为穿透血脑屏障肽的成功范例体现在 G-Technology® 的开发上，该技术使用了谷胱甘肽靶向的聚乙二醇化脂质体。最近，谷胱甘肽靶向的聚乙二醇化脂质体已被证明能有效地将抗癌药物阿霉素递送至小鼠脑肿瘤。G-Technology® 是将治疗和诊断剂递送至大脑的又一有前景的进展。
狂犬病毒糖蛋白（RVG29）包含一个 29 个氨基酸的序列，该序列能竞争性地与烟碱型乙酰胆碱受体结合。RVG29 能够穿透脑实质，并通过烟碱型乙酰胆碱受体将药物、基因和核酸运送到脑内，从而穿过血脑屏障。RVG29 是一种很有吸引力的肽，可用于将治疗药物递送至大脑，以治疗从帕金森病到恶性脑瘤（如胶质瘤）等一系列疾病。RVG29 治疗潜力的一个例子是将小干扰 RNA 递送至大脑，以减轻创伤性脑损伤的长期影响。在最近的一项研究中，RVG29 被用于递送巨噬细胞膜包被的固体脂质纳米颗粒，以靶向神经元线粒体。在散发性阿尔茨海默病中，神经元线粒体功能障碍常见，其由过多的活性氧引起。RVG29 用于将功能性抗氧化剂递送至大脑，可能用于延缓阿尔茨海默病的进展。这是肽作为血脑屏障递送载体的又一实例。
2.3 用于脑部递送的细胞穿透肽
细胞穿透肽（CPPs）是一类广泛且多样的肽类物质，由短的两亲性或阳离子肽序列组成，能够穿越血脑屏障（BBB）并穿过细胞膜而不破坏其完整性。迄今为止，已有超过 2000 种天然存在的和合成的肽序列被描述具有细胞穿透特性。细胞穿透肽在神经科学领域的出现，源于对天然蛋白质的持续研究，其中最突出的是人类免疫缺陷病毒（HIV-1）的转录激活因子 Tat。细胞穿透肽通常与蛋白质、核酸或纳米颗粒等无法有效穿透血脑屏障的货物分子结合使用。由于其高渗透性、较大的货物承载能力以及能够侵入多种细胞类型的能力，细胞穿透肽往往比其他递送机制更具优势。一个具体的例子是源自登革热病毒 2 型衣壳蛋白的 PepH3。登革热病毒 2 型衣壳蛋白衍生的肽能够将包括抗体在内的货物递送至细胞内。此外，体内和体外实验表明，PepH3 能够通过吸附介导的转胞吞作用穿透血脑屏障，并返回循环系统进行排泄。因此，PepH3 显示出良好的细胞穿透肽能力，可用于将药物分子通过血脑屏障运送到大脑，特别是在诊断剂的开发中，从大脑中提取未结合的分子对于产生对比度至关重要。
另一个在神经治疗领域取得进展的细胞穿透肽（CPP）的例子是源自 HIV 病毒的 Tat 肽。Tat 肽在 Hill 等人开展的 ESCAPE-NA-1 试验中被用于治疗中风的肽类药物临床试验中，这是此类试验中最著名的案例之一。在该试验中，nerinetide（Tat-NR2B9C）被研究用于作为神经内疗法，以预防缺血性脑损伤。Nerinetide 由 NR2B9c 组成，这是一种二十肽（由 20 个氨基酸单体组成的寡肽），可抑制突触后密度蛋白 95，干扰蛋白质间的相互作用，而 Tat 则有助于穿过血脑屏障并进入神经元。这种蛋白质间的干扰可防止急性缺血性中风时的神经毒性信号传导。在灵长类动物模型中对 nerinetide 进行了广泛的验证后，该药物被评估用于减少颅内动脉瘤血管内修复手术中人类患者的缺血性中风数量。ESCAPE-NA-1 试验最终未能研发出新的有效药物来对抗急性缺血性中风，但后来发现这主要是由于 Tat 被蛋白水解切割，尤其是在与药物阿替普酶联合使用时。ESCAPE-NA-1 试验表明，Tat 是将肽类治疗药物和诊断试剂递送至中枢神经系统和神经元的高效载体，尤其是使用蛋白水解稳定的 Tat 类似物，如环状 Tat 或 D-Tat 时。Tat 还被用于将纳米颗粒和小分子药物递送至中枢神经系统。Nerinetide 和其他 Tat 共轭物的独特设计为中枢神经系统治疗的未来研究奠定了基础，还需要进一步的研究来评估 Tat 作为中枢神经系统中细胞穿透肽的有效性。
穿透肽（Penetratin）源自果蝇触角形成蛋白，是典型的细胞穿透肽（CPPs）之一。与Tat类似，穿透肽可通过吸附介导的转胞吞作用穿过血脑屏障，可单独使用，也可与其他肽类物质联合使用。穿透肽能够递送多种货物，如小分子药物、成像剂、寡核苷酸和纳米颗粒。在最近的一个例子中，穿透肽与转铁蛋白联合使用，将载有编码载脂蛋白E2基因质粒的脂质体递送至大脑，以提高临床前模型中的脑部递送效果。载脂蛋白E2基因有助于神经元功能，其在大脑中的摄取可用于治疗阿尔茨海默病。该研究得出结论，转铁蛋白-穿透肽的双重方法可有效增强脑部靶向和治疗性基因递送。
SynB1 是一种源自抗菌肽蛋白酶抑制素 1 的 18 个氨基酸残基的细胞穿透肽。小分子药物如阿霉素和苄青霉素与 SynB1 配合作为递送载体时，已被证实其在脑部的摄取量会增加。例如，与 SynB1 联合使用的抗生素苄青霉素在脑部的蓄积量比游离的 14C 标记的苄青霉素增加了 7 倍。进一步的研究表明，载体化药物未出现完整性损失，并且在所有评估的脑区均有分布。
2.4 新型细胞穿透肽（CPP）方法
过去 5 年间，细胞穿透肽（CPP）领域出现了许多开创性的进展，使有效的细胞内诊断和治疗手段更接近临床应用。这些新型肽剂尚未对其穿越血脑屏障的能力或与神经治疗药物协同作用的潜力进行研究。然而，像奈瑞肽这样的药物的成功以及细胞穿透肽 Tat 在将货物递送至中枢神经系统和神经元方面所起的关键作用表明，这些第二代细胞穿透肽有可能成为高效的血脑屏障穿越递送剂，值得进一步研究，并纳入未来中枢神经系统放射性药物的设计工作中。
多聚化和聚集策略用于将多个细胞穿透肽（CPP）拷贝与其预期的货物连接起来，这是第二代 CPP 的典型特征。最近的一项研究成功地证明了通过与环状 Tat 肽三聚体共同递送，抗体能够被递送至活细胞的细胞质和细胞核，其递送效率比用于奈瑞肽的单线性 Tat 肽高出 10 倍以上。另一项研究显示，使用天然毒素衍生的 CPP L17E 的三聚体形式递送抗体，能够实现高效的细胞质递送。正如 Tat 所示，L17E 的三聚化与单体相比，显著提高了细胞内摄取。CPP 的四聚化也被证明能提高单克隆抗体向细胞的细胞质递送。更通用的多聚化方法也已被证明是高效的。当与巯基反应性 CPP 添加剂共同递送时，CPP - 抗体偶联物的递送被用于加速细胞表面二硫键的形成，并将治疗药物递送至细胞。最终，肽聚集成凝聚体已被证明是将多种货物递送至细胞质的一种可行选择。负载治疗药物的肽凝聚体能够避开内吞作用的捕获，成功地将抗癌肽和其他生物大分子递送至细胞质。
这些方法能否改善肽辅助的跨血脑屏障递送仍有待确定，但这些研究为下一代中枢神经系统递送系统的设计提供了有用的蓝图，这些系统具有更高的有效性和安全性。
2.5 可递送至脑内的货物范围
能够穿透血脑屏障的肽类物质有助于中枢神经系统的药物递送，通常它们本身并不具备额外的诊断或治疗功能；因此，这些肽类物质通常会与能够实现所需功能的货物相连接。原则上，任何货物都可以通过这些肽类物质进行递送，包括小分子药物、肽类、蛋白质、抗体、纳米颗粒和成像剂。然而，能够被运输的货物类型因肽类物质的不同而有所差异，这通常与特定肽类物质能够利用的摄取机制有关（下文将讨论）。以下将简要介绍肽药物载体，以说明针对特定货物选择合适的肽类物质。
本身无法穿过血脑屏障（BBB）的小分子药物已与肽类物质相连接，以促进中枢神经系统的输送。紫杉醇（PTX）是一种微管抑制剂类抗癌药物，临床上通常用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关的卡波西肉瘤。尽管紫杉醇是一种有效的药物，但它具有很强的疏水性，需要载体才能穿过血脑屏障，从而与肿瘤组织结合。最近的一个例子是使用Tat和Angiopep-2的组合作为双载体将紫杉醇输送到大脑，以治疗胶质瘤。另一种已获得临床批准的抗癌药物是阿霉素。阿霉素用于治疗膀胱癌、乳腺癌、卡波西肉瘤和急性淋巴细胞白血病，并且广泛与能穿透血脑屏障的肽类物质作为肽药物载体（PDCs）一起使用。例如，SynB1 和penetratin都曾与阿霉素联合使用，以治疗原发性脑肿瘤，如胶质母细胞瘤。
除了小分子药物，肽类和抗体也已被用于向大脑输送以达到治疗目的。神经降压素是中枢神经系统中天然存在的肽类物质，可调节伤害性信息的传递（由炎症或疾病引起的神经系统疼痛）。当直接作用于大脑时，神经降压素具有镇痛作用，并且已与能穿透血脑屏障的肽类物质血管肽-2结合，作为输送载体。抗 HER2 单克隆抗体是缩小乳腺癌体积的有效治疗策略，目前正被研究用于治疗乳腺癌相关的脑转移。最近的一项研究调查了将转铁蛋白连接到治疗性抗体曲妥珠单抗和粘酸聚合物（抗癌药物喜树碱的结合物）是否可用于抑制肿瘤生长。由能穿透血脑屏障的肽类物质输送的抗体和药物的组合在小鼠模型中对脑转移瘤表现出显著的抗肿瘤反应。
3 展望
迫切需要开发新的有效策略，将治疗和诊断药物递送至中枢神经系统（CNS）。针对中枢神经系统的疗法在临床试验中的失败率约为非中枢神经系统药物的两倍；对于某些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，失败率接近 100%。尽管这些失败的原因多种多样且无疑十分复杂，但药物穿过血脑屏障（BBB）的能力是导致临床前和临床阶段失败的一个重要因素，这一点在神经退行性疾病免疫疗法领域近期得到了突出强调。
穿过血脑屏障（BBB）进行递送是中枢神经系统（CNS）靶向放射性药物开发的一个特别巨大的障碍。内部放射性核素疗法在治疗转移性癌症病灶方面非常有效，但对脑转移瘤的疗效较差，而脑转移瘤是癌症治疗中的一个重大挑战。由于无法获取不同疾病阶段的组织样本，神经退行性疾病的发展过程仍知之甚少。正电子发射断层扫描（PET）是少数能够为神经退行性疾病的发展提供功能和机制见解的技术之一。然而，新型 PET 示踪剂的开发，尤其是针对诸如β-淀粉样蛋白、tau 蛋白和α-突触核蛋白等错误折叠蛋白特定构象的示踪剂，却因难以进入中枢神经系统而举步维艰。
中枢神经系统放射性药物开发的一个特定挑战在于需要产生对比度以及相关的中枢神经系统外排和内排需求。正电子发射断层扫描（PET）放射性药物只有在能产生高信噪比且时间框架与放射性核素的半衰期相适应的情况下才有用。那些不与靶点结合但在脑内产生信号是因为通过血脑屏障（BBB）的外排动力学缓慢的 PET 示踪剂会掩盖靶点特异性信号。这一要求同样适用于放射性治疗药物，尤其是那些发射长程电离辐射的放射性核素，如伽马射线和贝塔射线发射体。非靶点结合的治疗药物缓慢外排会导致健康脑组织受到辐射并产生不良副作用。使用短程放射性核素，如阿尔法射线和俄歇电子发射体，这一问题会有所缓解，但仍可能对健康组织产生不良影响。因此，具有血脑屏障内排和外排功能的肽，如 PepH3，可能最适合用于中枢神经系统放射性药物的开发。此外，那些无需与特定受体结合即可实现转胞吞作用的 CPPs 可能特别适合用于开发能够双向轻易穿过血脑屏障的药物。
在肽介导的药物递送领域，有许多新兴技术值得进一步研究以用于中枢神经系统递送。多聚体和聚集的细胞穿透肽（CPP）方法已被证明能高效地将各种货物递送至多种细胞类型。这些肽排列的复合性质允许引入额外的肽介导的功能，例如受体结合肽。这将使得设计出兼具中枢神经系统特异性、双向血脑屏障运输和神经元内靶向的混合 CPP/血脑屏障功能复合物成为可能，从而达到理想的平衡。
4 结论
肽类化合物是一类令人兴奋的物质，能够轻松地对货物进行功能化，并改善一系列分子的血脑屏障穿透特性。我们重点介绍了用于将药物递送至中枢神经系统的部分最成功的血脑屏障肽和细胞穿透肽。这些肽类物质已准备好与诊断和治疗用放射性药物相结合，以开发出高效的中枢神经系统靶向药物。
参考文献： https://doi.org/10.1002/jlcr.4023
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