血管生成是一个受许多因素紧密控制的过程。（A）缺血组织释放前血管生成信号，该信号扩散到附近的组织中。（b）周细胞脱离附近的船只，EC形成芽菜。（c） ECS扩散并朝向信号梯度。（d） EC与未成熟的血管保持一致。（e）将周细胞招募到新船只。（f）脉管系统已重塑并稳定。此过程中涉及的许多因素已被利用用于药理学干预措施，要么将其补充用于血管生成应用，要么抑制它们用于抗血管生成应用。

血管生成功能障碍可导致严重的病理状况。在癌症、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性和糖尿病视网膜病变等疾病中会出现过度血管生成，而在冠状动脉疾病、中风和伤口愈合受损等疾病中则会出现血管生成不足。抗血管生成药物的开发和递送是当前研究的一个重要且令人兴奋的领域，相关内容已在其他地方进行了综述。恢复血管稳态对于缺血性组织疾病的治疗具有巨大潜力，因此已成为药物发现、药物递送和组织工程领域的一个重要研究方向。

人们对治疗性肽类药物的兴趣再度燃起，这促使人们将肽类药物作为促血管生成疗法加以识别和使用，并且还催生了其他多种应用。2011 年，有 500 多种肽类药物处于临床前研究阶段，截至 2013 年，有 128 种治疗性肽类药物处于美国食品药品监督管理局（FDA）的审批流程中：其中 40 种处于 I 期临床试验，74 种处于 I/II 期或 II 期临床试验，14 种处于 II/III 期或 III 期临床试验。目前处于临床试验阶段的肽类药物旨在治疗多种疾病，包括癌症、急性细菌感染、2 型糖尿病、骨质疏松症和慢性足部溃疡。已识别但仍在临床前研究阶段的治疗性肽类药物数量更多，它们同样涵盖了多种治疗作用，包括化疗肽类药物和抗炎肽类药物，以及本文重点关注的促血管生成肽类药物。以下总结了一些显示出良好效果的促血管生成肽类药物。

1、名称：Qk

强效促血管生成肽 Qk 是为模拟血管内皮生长因子（VEGF）受体结合α-螺旋区域而设计的，VEGF 是血管生成早期阶段的关键因子（图 1）。基于 VEGF 的 17 - 25 个氨基酸区域，Qk 经过策略性修饰，使其能保持全长蛋白相应片段的α-螺旋二级结构以及对 VEGF 受体相互作用至关重要的氨基酸的三维展示。Qk 能够诱导 ERK1/2 和 Akt 磷酸化，效果与全长 VEGF 相似，并在体外导致相似的细胞增殖和迁移。尽管比 VEGF17 - 25 更稳定，但 Qk 的血清半衰期仍仅约 4 小时，这使得简单注射难以维持生物活性肽的治疗水平。由于血管形成过程中对 VEGF 浓度的时空控制至关重要，因此 Qk 也需要类似的控制。体内研究中采用的控制释放系统进一步强调了这种肽的受控递送需求。通过向缺血性后肢输注 Qk，使用了输液泵，从而增加了血管密度；基质胶和泊洛沙姆凝胶已被用于皮下和皮肤伤口处持续输送Qk，分别增加了血管密度和伤口愈合速度。

单字母Ac-DWFKAFYDKVAEKFKEAF-NH2

多字母 Ac-Asp-Trp-Phe-Lys-Ala-Phe-Tyr-Asp-Lys-Val-Ala-Glu-Lys-Phe-Lys-Glu-Ala-Phe-NH2

氨基酸个数 18

分子式 C114H156O28N24

平均分子量(MW) 2310.6

2、名称：GHK

富含半胱氨酸的分泌蛋白酸性多肽（SPARC）（也称为骨连接素）是一种在胚胎发育和组织修复/重塑过程中表达的细胞外基质蛋白。在体内，SPARC 会被蛋白酶切割成不同的片段，每个结构域产生的片段都会引发截然不同的细胞反应。富含半胱氨酸的卵泡抑素样区域的片段含有铜结合序列 GHK，已被证明具有多种促血管生成和愈合作用，包括增加成纤维细胞产生 VEGF 和 FGF、增加细胞外基质的生成和重塑、增加兔角膜中的血管形成、加速皮肤伤口愈合、促进毛囊生长，并作为巨噬细胞、毛细血管细胞和肥大细胞的趋化剂等。尽管在利用 GHK 及其类似物的众多研究中，给药系统、剂量和模型差异很大，但该肽通常通过控制释放系统或重复给药来递送。有趣的是，当与海藻酸盐水凝胶结合时，GHK 能够增加间充质干细胞中 VEGF 和 FGF 的生成，这有可能增强其促血管生成的功效以及组织修复能力。总之，这种肽的众多且多样的作用使其成为用于促血管生成、伤口修复和组织工程应用中颇具吸引力的药物。

单字母H2N-GHK-OH

多字母 H2N-Gly-His-Lys-OH

氨基酸个数 3

分子式 C14H24N6O4

平均分子量(MW)340.38

3、名称：Comb1

与对照组相比，在体外实验中能促进细胞增殖、管状结构形成和出芽。与 UN3 每日联合给药时，能加快化学损伤所致皮肤伤口的愈合。

单字母H2N-DINECEIGAPAGEETEVTVEGLEPG-OH

多字母 H2N-Asp-Ile-Asn-Glu-Cys-Glu-Ile-Gly-Ala-Pro-Ala-Gly-Glu-Glu-Thr-Glu-Val-Thr-Val-Glu-Gly-Leu-Glu-Pro-Gly-OH

氨基酸个数 25

分子式 C106H168N26O45S1

平均分子量(MW)2558.68

4、名称：UN3

在体外显著提高了细胞迁移、增殖和管形成能力。在受损皮肤伤口中显著增加了血管密度。当与 Comb1 每日联合给药时，化学损伤皮肤伤口的愈合速度加快。

单字母H2N-ELLESYIDGRPTATSEYQTFFNPR-NH2

多字母 H2N-Glu-Leu-Leu-Glu-Ser-Tyr-Ile-Asp-Gly-Arg-Pro-Thr-Ala-Thr-Ser-Glu-Tyr-Gln-Thr-Phe-Phe-Asn-Pro-Arg-NH2

氨基酸个数 24

分子式 C127H189N33O41

平均分子量(MW)2834.06

5、名称：KRX-725

与对照组相比，可促进主动脉环出芽，且平滑肌细胞与内皮细胞的共定位程度高于 VEGF。与单独使用生长因子相比，KRX-725 与 VEGF 或 bFGF 联合使用可增加兔角膜的血管化。

单字母H2N-MRPYDANKR-OH

多字母 H2N-Met-Arg-Pro-Tyr-Asp-Ala-Asn-Lys-Arg-OH

氨基酸个数 9

分子式 C48H79N17O14S1

平均分子量(MW)1150.31

6、名称：Pep-12

促进整合素介导的细胞黏附，并在体外导致管状结构形成。与对照组相比，显著增加兔角膜的血管生成，尽管其程度不如血管内皮生长因子（VEGF）。

单字母H2N-NYLTHRQ-OH

多字母 H2N-Asn-Tyr-Leu-Thr-His-Arg-Gln-OH

氨基酸个数 7

分子式 C40H62N14O12

平均分子量(MW)931.01

7、名称：LL-37

最初被认定为一种在炎症或感染时产生的抗菌肽，后来发现它除了具有抗菌作用外，还具有促血管生成的作用。LL-37 能够以剂量依赖的方式促进细胞增殖，并在兔后肢缺血模型中增加侧支血流、毛细血管密度和血流速度。

单字母H2N-LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES-OH

多字母 H2N-Leu-Leu-Gly-Asp-Phe-Phe-Arg-Lys-Ser-Lys-Glu-Lys-Ile-Gly-Lys-Glu-Phe-Lys-Arg-Ile-Val-Gln-Arg-Ile-Lys-Asp-Phe-Leu-Arg-Asn-Leu-Val-Pro-Arg-Thr-Glu-Ser-OH

氨基酸个数 37

分子式 C205H340N60O53

平均分子量(MW)4493.26

8、名称：YR or RoY

体外细胞增殖和迁移增加。当注射入小鼠耳部时，血管密度增加；当肌肉注射时，后肢再灌注增加。

单字母H2N-YPHIDSLGHWRR-OH

多字母 H2N-Tyr-Pro-His-Ile-Asp-Ser-Leu-Gly-His-Trp-Arg-Arg-OH

氨基酸个数 12

分子式 C70H101N23O17

平均分子量(MW)1536.69

9、名称：AcSDKP

AcSDKP 能够促进细胞迁移和管腔形成，但当浓度超过最佳剂量时，其反应会先增强后减弱。在体内使用基质胶栓实验也观察到了类似的结果，10的−9次方 M的肽诱导的血管生成比10的−5次方M 的更强。

单字母Ac-SDKP-OH

多字母 Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-OH

氨基酸个数 4

分子式 C20H33O9N5

平均分子量(MW)487.5

由于肽的序列比蛋白质短（通常少于 50 个氨基酸），肽可以通过合成方式生产，也可以在大肠杆菌或酵母中生物合成，这使得它们的生产方案比蛋白质更具多样性。肽的较小尺寸使其能够以更高的浓度递送至目标组织。此外，肽通常不需要复杂的三级结构就能发挥生物活性。虽然一些促血管生成肽由全新的序列组成，但许多肽模仿了促血管生成生长因子或细胞外基质的生物活性区域，从而有助于设计出合理的治疗序列。可以通过多种方式对肽进行修饰以提高其热稳定性和蛋白酶稳定性，例如环化、替换对生物效应不重要的氨基酸以及使用非天然氨基酸。已经发现了对蛋白酶切割敏感的肽序列，以及能增强细胞渗透和摄取的肽序列，这些对于药物递送应用很有吸引力。综上所述，肽的诸多优势使其成为众多治疗应用中颇具吸引力的药物类别。