巨噬细胞是一类重要的固有免疫细胞，能够维持机体稳态并抵御外来病原体，其具有高度的可塑性，在不同的组织和器官中发挥着支持作用。因此，巨噬细胞功能障碍可能会促进多种疾病的发展，包括癌症。肿瘤微环境中的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），它们通常会促进癌细胞的起始和增殖，加速血管生成，并抑制抗肿瘤免疫，从而促进肿瘤的进展和转移。TAMs 的大量浸润或 TAM 相关标志物的富集通常表明癌症的进展和不良预后，因此针对 TAMs 的肿瘤免疫疗法受到了极大的关注。在此，我们回顾了 TAMs 与癌细胞之间的相互作用，讨论了 TAMs 的起源、分化和表型，并强调了 TAMs 在促进肿瘤起始和发展、侵袭转移以及免疫抑制等促癌功能中的作用。最后，我们回顾了针对 TAMs 的疗法，这些疗法是恶性肿瘤极具前景的治疗策略。

介绍：癌症是一个重要的公共卫生问题，也是导致死亡的第二大原因，全球每年约有 1410 万新发病例和 820 万死亡病例。肺癌、乳腺癌和结直肠癌是最常见的肿瘤类型，而肺癌、肝癌和胃癌则是导致死亡的三大主要原因。尽管治疗策略的进步使许多癌症患者的总体生存率有所提高，但有些患者可能会出现复发甚至远处转移，从而导致疾病进入晚期。因此，更好地理解肿瘤生物学对于开发癌症患者的新型治疗策略至关重要。癌症的发病机制十分复杂，不仅涉及肿瘤细胞基因组的改变，还涉及它们所处的微环境。肿瘤微环境（TME）包含免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、T 细胞等）、成纤维细胞、内皮细胞、分泌分子和细胞外基质，在促进肿瘤进展方面发挥着重要作用，并具有治疗潜力。在这些细胞中，巨噬细胞是肿瘤微环境中的一个显著组成部分，是一种在组织稳态和对病原体的免疫反应中发挥重要作用的进化古老的细胞类型。更好的描述方式是将其视为一个动态的表型谱系，M1 型和 M2 型巨噬细胞是该谱系的两个极端。此外，肿瘤微环境中的巨噬细胞（即肿瘤相关巨噬细胞）往往具有不同的特征，其功能表型主要由周围环境决定；因此，肿瘤相关巨噬细胞是异质性的，表现出多种表型特征，不仅有谱系两端的 M1 型巨噬细胞和 M2 型巨噬细胞，还有其他未知极化的巨噬细胞群。

先前的证据表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的大规模浸润或与 TAM 相关基因的富集通常预示着肿瘤进展和不良预后。然而，在某些癌症中，如结直肠癌和卵巢癌，TAM 的浸润也被发现预示着良好的预后。实际上，TAM 在肿瘤中发挥着双重作用；它们可能通过多种途径发挥促癌作用，例如促进肿瘤细胞发展、诱导肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞转移和侵袭、介导对药物治疗的耐药性以及抑制抗肿瘤免疫反应。另一方面，TAM 可以被激活或重新编程，通过分泌免疫杀伤分子（如活性氧）和炎性细胞因子（如 IFN-γ 和 TNF-α），或者直接吞噬肿瘤细胞、招募杀伤肿瘤的白细胞或激活适应性免疫反应来触发抗肿瘤活性。因此，这些发现表明，针对 TAM 及其相关分子可能是癌症治疗的一种策略。特别是 TAM 的重新编程已引起广泛关注。在此，我们回顾了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与癌症之间的关系，探讨了 TAMs 的起源、分化和表型，并重点关注了 TAMs 的促肿瘤功能。最后，我们讨论了针对 TAMs 的疗法，这是癌症治疗中非常有前景的策略。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分子特征

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的起源

巨噬细胞的起源尚无定论。然而，随着现代谱系追踪技术的应用，对其起源的认识发生了巨大变化，巨噬细胞实际上至少来源于三个来源：包括骨髓（BM）、胎儿肝脏和胚胎卵黄囊。根据其起源和驻留位置，巨噬细胞大致可分为两类，即骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和组织驻留巨噬细胞（TRMs）。通常情况下，骨髓中的造血干细胞（HSCs）会分化为 BMDMs，HSCs 首先发育为前单核细胞，然后进入外周血，在那里发育为成熟的单核细胞，最后离开毛细血管进入组织发育为组织特异性巨噬细胞。然而，绝大多数 TRMs 来源于胚胎卵黄囊或胎儿肝脏中 CSF1-R 阳性的红髓祖细胞（EMPs），这与 BMDMs 不同。长期以来，人们一直认为在不同组织中播种的 TRMs 会逐渐被来自成年骨髓中 HSCs 分化的单核细胞补充和替代。然而，近期证据表明，组织驻留巨噬细胞（TRMs）在胚胎发育期间不会被替换，它们在成年期会局部增殖并独立自我维持，且很少有造血干细胞（HSCs）参与其中。特别是大脑中的小胶质细胞，作为 TRMs 的一个亚群，其唯一来源似乎是卵黄囊衍生的早期髓系祖细胞（EMPs），似乎永远不会被胎儿或成年后产生的髓系祖细胞所替换。在肿瘤组织中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可源自骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）或组织驻留巨噬细胞（TRMs）（图 1），但肿瘤中 TRM 和 BMDM 的比例因组织和器官的特异性而有很大差异。研究报道，在大多数情况下，TAMs 主要源自血液中的单核细胞，并通过趋化因子被招募到肿瘤组织中。例如，在乳腺癌模型中，CCR2+单核细胞是 TAMs 的主要来源，在肿瘤组织中约占所有 CD45+细胞的 40%，而源自 TRMs 的比例不到 10%。相比之下，在诸如视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤等源自胎儿和出生后发育阶段的儿童实体瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要来源于组织驻留巨噬细胞。此外，同一组织中不同来源的TAMs可能产生不同的作用。例如，在胰腺导管腺癌中，TAMs也主要来源于胚胎来源的组织驻留巨噬细胞（TRMs），与单核细胞来源的TAMs相比，它们更有利于肿瘤细胞的增殖和进展；在动物模型中，清除组织驻留巨噬细胞可以抑制肿瘤进展。另一项关于肺癌的研究表明，单核细胞来源的TAMs与促进肿瘤扩散相关，而TRMs则与体内肿瘤生长相关。因此，这些发现表明，在不同的肿瘤模型中，骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和TRMs的存在水平不同，TAMs的来源可能对其功能变化产生潜在影响，这表明针对TAMs的治疗策略应根据其来源、组织器官和肿瘤特异性进行分析。

图 1 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的起源与异质性。TAMs 来源于骨髓、胎儿肝脏和胚胎卵黄囊。骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs）由骨髓中的造血干细胞发育而成，而组织驻留巨噬细胞（TRMs）则源自胎儿肝脏或胚胎卵黄囊中的红系-髓系祖细胞。在肿瘤微环境中，不同信号可促使 TAMs 分化为多种表型，包括促肿瘤和抗肿瘤两种极端表型。

巨噬细胞相关髓系细胞（TAM）分化的调节

巨噬细胞在分化过程中受一系列转录因子的调控，其中 PU.1（也称为 SPI1）起着主导作用。然而，来自不同组织（如肺、肝或脑）的巨噬细胞表现出高度多样化的转录图谱。例如，将体内纯化的腹腔巨噬细胞移植到小鼠肺部后，它们获得了与肺泡巨噬细胞相似的基因表达谱。这表明巨噬细胞在组织中的分化是局部发生的，其调控在很大程度上是由它们所处的环境驱动的。类似的情况可能也适用于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），其中人类肿瘤中的大多数 TAMs 主要来源于被招募到肿瘤组织中的髓样单核细胞，并经历一系列功能和表型的转变以获得 TAM 的特性。表面分子的表达也发生了变化，尤其是甘露糖受体（CD206）、scavenger受体（CD163）和精氨酸酶 -1 的表达水平更高。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的转录图谱并不依赖于PU.1，而是由来自多种来源的信号分子所调控，包括来自肿瘤和正常组织的信号；所有这些信号都必须与控制巨噬细胞分化的发育信号相互作用，最终介导TAMs的特性和异质性。例如，在乳腺肿瘤模型中，与正常组织巨噬细胞不同，TAMs的终末分化依赖于由转录调节因子RBPJ介导的Notch信号通路的激活；此外，干预Notch信号通路可通过改变TAMs的分化和成熟发挥抗肿瘤作用。相反，在肝细胞癌模型中，敲低RBPJ从而干扰Notch信号通路不仅未能抑制肿瘤生长，反而加速了肿瘤增殖。此外，已有报道表明基于I型干扰素（IFN）的疗法的抗癌作用是通过靶向Ly6C+单核细胞并阻碍其分化为TAMs来实现的。然而，TAMs以其可塑性而闻名，这使得它们能够在不同的微环境中获得各种表型。因此，针对 TAM 的治疗策略是否适用于其他类型的恶性肿瘤仍有待确定。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型和功能

作为一类重要的先天免疫细胞，巨噬细胞被认为具有高度的可塑性和异质性，其表型受其所处微环境的调节。例如，在脂多糖（LPS）、γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF-α）等促炎因子的刺激下，巨噬细胞会活化为 M1 型巨噬细胞（经典活化）；而当暴露于白细胞介素（IL）-4 和 IL-13 等抗炎刺激时，则会分化为 M2 型巨噬细胞（替代活化）（）。当机体受到病原体侵袭时，巨噬细胞会迅速极化为 M1 型巨噬细胞，分泌多种炎性因子（如 IL-6、IL-12、IL-1β 和 TNF-α）以促进炎症反应，吞噬并消灭病原体，加工并呈递抗原，从而启动适应性免疫反应。然而，如果 M1 期持续时间过长，则可能导致组织损伤。因此，巨噬细胞极化为 M2 型，释放大量抗炎细胞因子（IL-10 和 TGF-β），从而减轻过度的炎症反应，并有助于组织修复、血管生成和维持机体稳态（）。应当指出的是，M1 和 M2 巨噬细胞只是巨噬细胞极化状态的两种极端描述，还有其他极化的巨噬细胞群。例如，在不同条件下，M2 巨噬细胞可诱导分化为 M2a、M2b、M2c 和 M2d 亚型。M2a 和 M2c 巨噬细胞在抗炎、免疫抑制和组织修复方面功能相似，而 M2b 则更为复杂，与免疫调节有关；至于 M2d 巨噬细胞，这些细胞是由 A2 腺苷受体（A2R）和 Toll 样受体（TLR）激动剂共同刺激诱导产生的，其特征是产生高水平的 IL-10 和血管内皮生长因子（VEGF），以及低水平的 IL-12 和 TNF-α。一些先前的综述曾提出肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等同于 M2d 巨噬细胞。然而，对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）进行此类分类颇具难度，因为这一细胞群体并非巨噬细胞的典型亚群，在稳态下无法观察到，而是与特定的病理状况相关，比如肿瘤和炎症。此外，TAMs 的表型和功能异质性使得它们在不同肿瘤之间，甚至在同一肿瘤的不同区域之间都存在很大差异。

先前的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）也可分为 M1 样巨噬细胞（抗肿瘤表型）和 M2 样巨噬细胞（促肿瘤表型）。在促炎因子（如脂多糖、肿瘤坏死因子-α）的刺激下，TAMs 激活为 M1 样巨噬细胞，并通过产生活性氧和炎性细胞因子（如白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α）来杀伤肿瘤细胞。这不仅是因为肿瘤微环境中 M2 型极化信号（如白细胞介素-10、白细胞介素-4、白细胞介素-13 和转化生长因子-β）的过度表达，还与促炎细胞因子也能赋予 TAMs 促肿瘤特性有关。例如，干扰素-γ 可直接增强 TAMs、髓源性抑制细胞（MDSCs）和树突状细胞中吲哚胺 2，3 双加氧酶（IDO）和一氧化氮合酶（NOS2）等免疫抑制酶的表达。然而，TAMs 的 M1 和 M2 分类主要对应于无环境影响的体外条件，而非体内情况。此外，TAMs 能够根据肿瘤微环境中灵活的环境信号在抗肿瘤和促肿瘤表型之间动态转换。这种显著的可塑性还导致了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的多种亚群。此外，有几项研究报道，在肿瘤微环境（TME）中，TAMs 的分布，例如肿瘤间和肿瘤内的 TAMs，可能在同一肿瘤中具有不同的表型和功能。因此，TAMs 可能更适合作为根据其发生、激活状态、功能、肿瘤内和肿瘤间定位来定义。尽管 TAMs 极其异质性，其作用仍需进一步研究，但 TAMs 在肿瘤中具有深远的影响，并且可以在癌症免疫治疗中加以考虑。

肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤特性

近几十年来，大量研究表明肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有促肿瘤作用，并且与肿瘤进展密切相关。事实上，已证实肿瘤相关巨噬细胞通过两条途径发挥促癌作用：1）直接促肿瘤特性，例如参与肿瘤发生的启动、促进肿瘤进展、向远处转移以及诱导肿瘤细胞对治疗产生耐药性；2）间接促肿瘤特性，例如抑制抗肿瘤免疫反应以避免肿瘤细胞受损，并间接支持肿瘤进展。肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中的作用示意图见图 2。

图 2 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过多种机制参与肿瘤细胞生物学的几乎所有方面，例如肿瘤的发生、增殖、血管生成、转移、免疫抑制、对治疗的抵抗以及癌症干细胞的维持。

肿瘤起始中的肿瘤相关巨噬细胞

在 19 世纪，人们逐渐认识到肿瘤与炎症之间存在病理生理关联，尤其是长期慢性炎症，可能有助于引发某些癌症，比如由乙型肝炎病毒引起的肝癌以及由炎症性肠病导致的结肠癌。此外，患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）这种肺部炎症性疾病的患者，患肺癌的风险会增加；流感嗜血杆菌引发的支气管炎症在肺癌动物模型中也被证明会增加肿瘤的发生率。在慢性炎症的微环境中，大量炎症细胞分泌各种细胞因子和生长因子，增加活性物质的生成，促进氧化性 DNA 损伤并降低 DNA 修复能力，其综合效应是正常细胞的损伤控制和修复能力丧失。因此，在某种意义上，肿瘤就像无法愈合的伤口。巨噬细胞作为肿瘤微环境中最常见的免疫细胞，将癌症与炎症联系起来。在癌症早期发生阶段，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要表现为促炎性巨噬细胞，诱导白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性细胞因子的表达；此外，巨噬细胞产生活性氧和氮物质（ROS），一氧化氮（NO）可与过氧化物酶反应生成亚硝基过氧碳酸盐，进一步促进炎症反应，并营造出一种诱变环境，导致正常上皮细胞发生突变。此外，通过例如沉默巨噬细胞中的信号转导及转录激活因子 3（STAT3）或抑制抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）的表达来促进炎症反应，可进一步诱导肿瘤发生。相反，在肠癌模型中，清除巨噬细胞产生的活性氧可抑制癌变。肿瘤形成后，TAMs 通常表现出抗炎相关标志物，如精氨酸酶-1、CD206 以及低水平的 MHC-II 类分子，并极化为促肿瘤巨噬细胞，迁移到肿瘤微环境中，分泌生长因子，既抑制抗肿瘤免疫反应，又支持肿瘤细胞增殖（59）。例如，在乳腺肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌表皮生长因子受体（EGFR）家族配体，包括肝素结合表皮生长因子样生长因子（HB-EGF），并激活 STAT3 相关信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖。尽管并非在所有类型的癌症中都能观察到，但 TAMs 的促增殖功能已在多种肿瘤研究中得到证实，包括胰腺癌、肝癌、乳腺癌等。例如，在肝细胞癌中，阻断 RBPJ 调控的 Notch 信号通路减少了单核细胞来源的 TAMs 向肿瘤组织的浸润，但激活了 WNT/β-连环蛋白信号通路，导致大量库普弗细胞来源的 TAMs 浸润肝细胞癌组织，这也上调了抗炎细胞因子 IL-10 的水平，下调了 IL-12 的水平，并进一步促进了肿瘤增殖。此外，研究表明细胞外调节蛋白激酶 5（ERK5）促进巨噬细胞向促肿瘤型极化，而沉默巨噬细胞中 ERK5 的表达则会抑制 STAT3 磷酸化，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）向促炎型极化，并发挥抗肿瘤作用。

肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤进展中的作用

除了参与肿瘤的发生和促进，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在良性肿瘤向恶性肿瘤的进展中也发挥着重要作用。例如，在乳腺肿瘤中，CSF-1 可能通过招募 TAMs 浸润来加速肿瘤进展和向恶性肿瘤的转变。与正常细胞一样，肿瘤细胞也需要血管网络来提供营养和氧气，并清除代谢废物以维持活性和代谢。良性肿瘤向恶性肿瘤进展的一个关键特征是血管网络的过度活跃的血管生成，这一过程通常需要先天免疫细胞的参与；此外，巨噬细胞也是肿瘤微环境（TME）中重要的促血管生成细胞。因此，TAMs 主要通过产生促血管生成因子来支持肿瘤血管生成。此外，癌细胞还可以分泌大量的血管生成素-2，这会促进表达血管生成素 1 受体（TIE2）的单核细胞向肿瘤部位募集，导致大量 TAMs 浸润到癌组织中。除了分泌促血管生成生长因子（如血管内皮生长因子 A（VEGFA）、血小板源性生长因子（PDGF）和血管生成趋化因子（CCL18、CXCL8、CXCL12））外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）还是基质金属蛋白酶 9（MMP-9）的主要来源，这种酶有助于细胞外基质的降解，并进一步促进 VEGFA 的释放。最终，肿瘤微环境中 VEGF 的含量很高。反过来，VEGF 将血管内皮细胞和巨噬细胞招募到肿瘤组织中，导致肿瘤血管异常形成，包括过度分支、血管渗漏和死血管，这些共同影响肿瘤的血液动力学和化疗药物的输送。VEGF 拮抗剂显著逆转肿瘤中的异常血管表型，诱导血管正常化，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。此外，研究还表明，TAM 分泌的 CCL18 增强血管内皮细胞迁移以及血管生成。进一步分析表明，CCL8 与人脐静脉内皮细胞（HUVECs）表面的受体 PITPNM3 相互作用，并激活 HUVECs 中的 ERK 和 AKT/GSK-3β/Snail 信号通路，从而促进其促血管生成作用，而用中和抗体阻断 HUVECs 表面的 PITPNM3 可抑制内皮细胞迁移和血管生成。其他因素如 TGF-β、TNF、WNT7B 和胸苷磷酸化酶通过招募和激活内皮细胞或其他细胞（如成纤维细胞）来促进肿瘤进展，这些细胞进一步支持肿瘤微环境中的血管生成。

肿瘤转移中的肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）可能引发肿瘤的发生，加速肿瘤的进展，还可能促进癌症转移，导致肿瘤进入晚期。肿瘤转移的特征是癌细胞离开原发部位，通过血液或淋巴管在远处器官定植，这是癌症患者死亡的主要原因之一。一方面，越来越多的证据表明，在转移过程中，TAMs 可以诱导癌细胞发生上皮间质转化（EMT），增强肿瘤细胞的侵袭能力，抑制正常的抗原呈递，降低 T 细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，通过分泌白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）和前列腺素 E2 等多种细胞因子和炎症介质来实现；另一方面，TAMs 还通过上调基质金属蛋白酶 7（MMP7）和基质金属蛋白酶 9（MMP9）等基质重塑酶和组织蛋白酶，破坏肿瘤基质，为肿瘤细胞从原发部位迁移提供便利。例如，在结直肠癌模型中，研究表明肿瘤细胞诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌白细胞介素-6（IL-6），通过 JAK2/STAT3/FoxQ1 轴驱动肿瘤细胞发生上皮间质转化（EMTs），而肿瘤细胞产生的CCL2又将 TAMs 招募到肿瘤微环境中，形成恶性循环，最终导致结肠癌细胞发生远处转移，体内实验表明抑制 IL - 6 可显著减少肿瘤转移。肿瘤细胞离开原发部位后，会被血管吸引，在那里与血管周围的 TIE2+巨噬细胞相互作用，这些巨噬细胞通过分泌血管内皮生长因子 A（VEGFA）增加血管通透性，促进肿瘤细胞逃逸。当侵袭性肿瘤细胞进入血液循环时，它们需要在血液或淋巴循环中存活，避免被免疫系统识别和清除，到达远处器官，然后在这些通常具有敌意的环境中定植和生长。近期研究显示，巨噬细胞通过促进侵袭性癌细胞从血管中渗出、分泌刺激肿瘤细胞生长和增殖的信号以及通过抑制细胞毒性 T 细胞活性来营造免疫抑制环境，从而促进转移性癌细胞的存活和生长。此外，还发现CC基序配体2（CCL2）与其受体CCR2相互作用，将炎性单核细胞招募到肿瘤微环境中并使其成为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些TAMs进而可分泌另一种趋化因子配体CCL3与转移性癌细胞相互作用，增强 TAM 在转移灶中的滞留并支持肿瘤生长。此外，在乳腺癌肺转移模型中，观察到转移性癌细胞在其表面表达血管细胞黏附分子1（VCAM1），该分子与肺巨噬细胞表面的分子受体α4-整合素结合，进而激活PI3K/Akt信号通路，维持转移性乳腺癌细胞在肺组织中的存活。

肿瘤相关巨噬细胞在免疫抑制中的作用

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在分化为促炎表型时或许会发挥抗肿瘤效应。然而，在大多数癌症类型中，由于源自癌细胞或肿瘤微环境（TME）中正常细胞的信号，TAMs 更倾向于展现出与抗炎巨噬细胞的高度相似性，从而促使 TAMs 转向促肿瘤状态。TAMs 能够通过多种机制诱导免疫抑制并促进肿瘤的免疫逃逸。众多研究表明，TAMs 分泌诸如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）和前列腺素 E2（PGE2）等免疫抑制性细胞因子，这些细胞因子直接抑制 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的效应功能，增加调节性 T 细胞（Treg）的表达，进而促成免疫抑制性微环境。例如，在乳腺癌模型中，通过删除肿瘤相关巨噬细胞中的环氧化酶-2（COX-2）以降低 PGE2 的表达，能够增强 T 细胞的存活和免疫监视，从而抑制乳腺肿瘤的进展。此外，TAMs 还与其他免疫细胞协作以抑制抗肿瘤免疫反应。髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs）是肿瘤微环境中介导免疫抑制的两类细胞。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）产生诸如 CCL2 和 CCL20 等趋化因子，将这些细胞招募至肿瘤微环境。例如，胶质瘤中 TAMs 表达的 CCL2 对于 CCR4+ Tregs 和 CCR2+ Ly-6C+ MDSCs 的招募至关重要。再者，研究指出，TAMs 中 T 细胞免疫检查点配体（如 PD-L1）的表达或许是 TAM 介导免疫抑制的一项重要机制（84）。例如，从膀胱癌小鼠模型中分离出的 TAMs 高表达 PD-L1，抑制肿瘤特异性 T 细胞免疫并促进肿瘤生长。另外，TAMs 还表达 B7 家族蛋白，如 B7-H3 和 B7-H4，用抗体抑制这些蛋白会以 CD8+ T 细胞和 NK 细胞介导的方式抑制肿瘤进展。L-精氨酸是 T 细胞受体复合物中 CD3ζ 链所必需的一种氨基酸，可增强活化 T 细胞的存活和记忆 T 细胞的形成。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上精氨酸酶 1 的表达会加速 L-精氨酸向尿素和 L-鸟氨酸的代谢，从而进一步削弱 T 细胞对肿瘤抗原的识别以及抗肿瘤免疫反应。此外，TAMs 还表达抑制性分子，包括非经典主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子（如 HLA-E 和 HLA-G），这些分子与 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞上的抑制性受体（如 CD94 和白细胞免疫球蛋白样受体 B 亚家族成员 1，LILRB1）相互作用，从而对 T 细胞和 NK 细胞的活化进行负向调节。近期的研究表明，肿瘤细胞也能够表达与 TAMs 上的 LILRB1 相互作用的 MHC I 类分子，从而抵御 TAMs 的吞噬作用，导致免疫监视的缺失。 

其他通路中的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

癌症干细胞（CSC），作为一类具有干性表型的肿瘤细胞，具备自我更新能力以及多向分化的潜能，在肿瘤的发生、侵袭、转移和对治疗的抵抗中发挥着关键作用。与肿瘤细胞的微环境相似，癌症干细胞亦拥有其独特的微环境，即“生态位”，由成纤维细胞、免疫细胞、血管周细胞和内皮细胞构成。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为癌症干细胞微环境的关键组成部分，分泌细胞因子和生长因子以支持并推动癌症干细胞的促癌功能。例如，研究显示，共注射癌症干细胞与肿瘤相关巨噬细胞显著增强了肿瘤的起始活性与转移效率。另一项研究表明，肿瘤相关巨噬细胞与肝细胞癌干细胞的共培养增加了癌症干细胞的扩增，并促进其在体外形成球体以及在体内形成异种移植瘤，而托珠单抗阻断 IL-6 信号通路则降低了其致癌潜能。此外，已有研究证实，肿瘤相关巨噬细胞参与了癌症干细胞生态位的诱导与维持。有人提出，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的表皮生长因子（EGF）与乳腺癌细胞上的 EGF 受体相互作用，进一步激活 STAT3/Sox2 信号通路，从而诱导癌症干细胞（CSC）的干性表型。除了对 CSC 的自我更新和维持进行调节外，TAMs 还能够通过分泌生长因子和趋化因子以及激活癌细胞中的抗凋亡程序来诱导治疗耐药性。例如，在用于 TAMs 的培养基中培养后，乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性显著降低，向培养基中添加 CCL2 进一步降低了肿瘤细胞对他莫昔芬的敏感性。进一步的分析表明，TAMs 分泌的 CCL2 激活了肿瘤细胞中的 PI3K/AKT/mTOR 通路，从而导致乳腺癌细胞对他莫昔芬治疗产生耐药性。另一项研究显示，CSF-1 抗体与化疗药物的联合治疗通过减少肿瘤相关巨噬细胞向肿瘤微环境的募集以及抑制多药耐药基因 1、化疗耐药基因和基质金属蛋白酶的表达，增强了乳腺癌肿瘤细胞对化疗的敏感性。 

针对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的治疗策略

鉴于肿瘤相关巨噬细胞在癌细胞生物学过程中的广泛参与，它们成为癌症治疗的一个潜在靶点。目前，针对 TAMs 的治疗策略主要有两种：（1）抑制 TAM 的促癌功能，包括阻断 TAM 的募集或减少 TAM 的数量；（2）“重新教育”TAM 以激活其抗肿瘤功能（图 3）。一些针对 TAMs 的临床试验药物见表 1。

图 3 针对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的治疗策略。（1）通过阻断 CCL2/CCR2 或 CXCL2/CXCR4 轴抑制 TAM 招募。（2）通过阻断 CSF-1/CSF-1R 轴或使用双膦酸盐或曲贝替定等化合物耗竭 TAM。（3）通过 CD47/STRPα 通路抑制剂、MHC I/LILRB1 通路抑制剂、CD40 激动剂、Toll 样受体激动剂、草铵膦、PI3Kγ 抑制剂或组蛋白去乙酰化酶抑制剂重新编程 TAM 以激活其抗肿瘤功能。

抑制促肿瘤的巨噬细胞（TAMs）

阻止巨噬细胞向癌组织募集以降低其促肿瘤效应，是一种极具前景的治疗策略。众多细胞因子和趋化因子参与了单核细胞来源的巨噬细胞向肿瘤微环境的募集，例如趋化因子 CCL2。肿瘤微环境中的肿瘤细胞和基质细胞能够分泌 CCL2，其与趋化因子受体 CCR2 相互作用，不仅在招募骨髓来源的单核细胞进入肿瘤以及单核细胞向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的分化过程中发挥关键作用，而且还能招募其他免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞。例如，在肝细胞癌中，运用特异性单克隆抗体抑制 CCL2，能够通过阻止 TAMs 的募集来减缓肿瘤进展和转移。研究表明，去泛素化酶活性的抑制能够显著抑制肺癌细胞中 CCL2 的分泌，减少单核细胞向肿瘤微环境的浸润及其向 TAMs 的分化，最终提高生存率（98）。因此，有效阻断 CCL2/CCR2 轴是限制巨噬细胞募集的有效方式。目前，在临床试验中主要使用两类药物：一类是 CCL2 阻断抗体（卡尔鲁马布，CNTO888），另一类是 CCR2 的小分子抑制剂（PF-04136309）。例如，在一项 I 期临床研究中，结果显示卡尔鲁马布在恶性肿瘤患者中耐受性良好，并展现出一定的杀瘤效应。然而，在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的 II 期临床研究中发现，尽管该药物在患者中耐受性同样良好，但卡尔鲁马布并未抑制 CCL2/CCR2 通路或发挥抗肿瘤作用。未能限制 mCRPC 的进展提示，阻断 CCL2/CCR2 轴与其他治疗手段联合应用可能会产生更优的抗癌效果。事实上，大量证据支持这一假说。例如，在一项胰腺恶性肿瘤的研究中，结果表明 CCR2 抑制剂 PF-04136309 与 FOLFIRINOX 化疗联合使用能够实现客观的肿瘤缓解，并且安全且耐受性良好。此外，多项研究显示，CXCL12/CXCR4 轴诱导单核细胞进入肿瘤微环境，进而促进肿瘤发生，阻断该轴能够阻碍 TAM 的募集和聚集。例如，一项研究揭示，CXCR4 拮抗剂 BL-8040 能够抑制神经母细胞瘤肿瘤，并在儿童癌症治疗中具有潜力。另一项研究表明，CXCL12 肽拮抗剂 CTCE-99088 显著减缓乳腺癌肿瘤生长并减少远处转移（106）。此外，有研究表明趋化因子 CX3CL1 与其受体 CX3CR1 相互作用，诱导 TAM 募集进入肿瘤组织并促进皮肤癌进展。因此，CX3CL1/CX3CR1 介导的信号通路可能成为抑制肿瘤微环境中 TAM 募集的新的潜在治疗靶点。 

除了通过阻断巨噬细胞的募集来清除肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）之外，通过诱导 TAMs 凋亡等方式来耗竭 TAMs 也受到了广泛关注。集落刺激因子 1 受体（CSF-1R）作为酪氨酸激酶受体家族的一员，与配体 CSF-1 或 IL-34 相结合，引发受体的同源二聚化并随后激活受体信号通路。CSF-1/CSF-1R 介导的信号传导在巨噬细胞的存活、分化和成熟过程中发挥着至关重要的作用。众多研究报道，CSF-1 或其受体 CSF-1R 的高表达与恶性肿瘤（如乳腺癌和霍奇金淋巴瘤）的不良预后存在关联。此外，CSF-1/CSF-1R 信号传导有助于 TAMs 从肿瘤抑制表型向肿瘤促进表型的转变。因此，阻断 CSF-1 和 CSF-1R 介导的信号传导可能成为癌症免疫治疗的一种颇具前景的策略。当下，若干针对 CSF-1/CSF-1R 的小分子药物正在临床试验中接受检验，包括 PLX3397/Pexidartinib、DCC-3014、BLZ945、FPA008/Cabiralizumab 以及 MCS110 等。例如，有研究显示，CSF-1R 的拮抗剂 PLX3397 能够抑制胶质瘤细胞的增殖，并通过耗竭 TAMs 诱导肿瘤的消退。另有研究指出，在患有乳腺癌的小鼠中使用 PLX3397 进行治疗后，肿瘤组织中的巨噬细胞显著减少，同时 CD8+/CD4+ T 细胞的比例增加，肿瘤生长明显减缓。此外，有证据表明，抑制 CSF-1R 能够改善癌症患者的预后。以腱鞘巨细胞瘤（TGCTs）为例，这是一种罕见且具有局部侵袭性的肿瘤，其特征为 CSF-1 水平升高以及 CSF-1R+巨噬细胞的过度表达。在针对该疾病的临床 III 期试验中，接受 pexidartinib 治疗的患者症状和功能结局显著改善，因此 pexidartinib 可能成为 TGCT 患者的潜在治疗选择。然而，在复发性胶质母细胞瘤的临床 II 期研究中表明，使用 PLX3397 抑制 CSF-1R 并未显著改善无进展生存期（PFS），也未能提高总体生存期，尽管该药物能够有效地穿越血脑屏障且患者耐受性良好。其他临床数据也未显示 CSF1R 抑制剂对复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤具有显著的抗肿瘤活性，这意味着针对 CSF-1 或 CSF-1R 的靶向治疗临床疗效有限，致使一些公司终止了其髓系靶向项目。观察发现，CSF-1R 阻断后肿瘤组织中髓源性抑制细胞（MDSCs）的浸润增加，这在一定程度上或许能够解释 CSF-1 或 CSF-1R 抑制剂临床疗效的局限性。综上所述，阻断 CSF-1/CSF-1R 轴可能是癌症治疗的一种潜在策略，尤其对于腱鞘巨细胞瘤（TGCTs）而言。然而，日益清晰的是，依据肿瘤类型选择适宜的患者，并结合其他恰当的治疗手段，或许能够为癌症患者带来临床获益。 

此外，众多研究已表明，部分化合物，诸如双膦酸盐和曲贝替定，能够通过诱导巨噬细胞凋亡，有效地将巨噬细胞从肿瘤微环境中清除。双膦酸盐结构稳定，与焦磷酸酶类似，能够与破骨细胞相互作用，以阻止骨吸收和骨转移。例如，在乳腺肿瘤中，观察到焦磷酸酶能够被肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）摄取，其对包括极化和存活在内的多种功能产生干扰，从而发挥抗肿瘤效应。曲贝替定作为一种抗肿瘤药物，能够通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）介导的机制诱导单核细胞/巨噬细胞死亡。有研究指出，曲贝替定通过减少肿瘤微环境中 TAMs 的数量来限制黑色素瘤的生长和转移。 

激活抗肿瘤巨噬细胞（TAMs）

尽管众多的临床前和临床研究已经揭示，消除肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）能够成为一种有效的肿瘤治疗手段，但我们推测并非所有巨噬细胞都会被清除殆尽。此外，促炎性和抗肿瘤性的巨噬细胞仍会存在于肿瘤微环境（TME）中，而且倘若所有巨噬细胞均被清除，机体在遭遇感染性疾病时或许会面临风险。再者，巨噬细胞以其在不同微环境中获取诸如促炎性和抗炎性等各类表型的可塑性而著称。因此，对 TAMs 进行重新编程以激活其促炎性、抗肿瘤的特性或许能带来更有效的癌症治疗方法。接下来，我们将总结“重新教育”TAMs 以发挥抗肿瘤效应的策略。

髓样细胞，例如树突状细胞和巨噬细胞，表达信号调节蛋白α（SIRPα），这是一种能够识别并结合 CD47 分子的蛋白质。CD47 在正常细胞和癌细胞上均有表达，并与巨噬细胞上表达的 SIRPα相互作用，发出“别吃我”的信号，从而避免被巨噬细胞吞噬。因此，通过干扰 SIRPα-CD47 轴（例如使用针对 SIRPα和 CD47 的抗体），有可能恢复 TAMs 对肿瘤细胞的识别和吞噬能力，并激活抗肿瘤免疫应答。在一项关于胶质母细胞瘤的研究中，观察到 CD47 单克隆抗体将促进肿瘤生长的 TAMs 转变为抗肿瘤表型，增强了对癌细胞的吞噬作用。另一项研究发现，对 CD47 的抗体阻断显著增加了巨噬细胞对肝细胞癌细胞的吞噬，并促进了促炎性巨噬细胞向肿瘤组织的浸润，从而进一步清除肿瘤细胞。此外，有研究表明，人源化抗 CD47 抗体 Hu5F9-G4 能够阻断 CD47-SIRPα的识别和相互作用，但仅对正常人神经细胞的活性有轻微抑制。因此，Hu5F9-G4 在儿童恶性脑瘤的安全治疗方面颇具前景。 

此外，近期有证据显示，还存在其他“别吃我”信号，例如 MHC Ⅰ类 - LILRB1 轴。LILRB 作为白细胞免疫球蛋白样受体（LILR）家族的一个亚家族，包含五个成员（LILRB1 - 5），属于一类具有细胞内免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）的抑制性受体。MHC Ⅰ类分子在众多有核细胞（包括肿瘤细胞）中表达，其β2 微球蛋白亚基与在单核细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上广泛表达的 LILRB1 相互作用，从而使癌细胞得以躲避巨噬细胞的吞噬。再者，同时阻断 CD47 和 MHC Ⅰ类分子能产生协同效应以及更强的肿瘤抑制作用，这表明 CD47 和 MHC Ⅰ类分子信号或许协同发挥作用。然而，细胞毒性 T 细胞的抗肿瘤活性取决于 MHC 的抗原呈递。因此，特异性阻断β2 微球蛋白或 LILRB1 的策略似乎更具前景。LILRB 家族中另一个特征显著的成员 LILRB2 也主要在巨噬细胞、单核细胞和 CD4+ T 细胞中表达。有研究指出，LILRB2 在巨噬细胞的成熟过程中发挥关键作用；LILRB2 与特定单克隆抗体的拮抗作用可能削弱巨噬细胞对 T 细胞增殖的抑制作用，减少肿瘤组织中髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性 T 细胞（Tregs）的浸润，增强巨噬细胞的吞噬作用，将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程为促炎表型，并促进抗肿瘤免疫。此外，最近的一项研究报道，阻断 LILRB4 能够将抗炎巨噬细胞转变为更具炎症性的表型，这或许是激活 TAMs 抗癌功能的另一个潜在治疗靶点。然而，这些机制尚需在更多的临床试验中进一步确认和验证。 

除了阻断“别吃我”信号外，还有其他针对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的策略，诸如 CD40 激动剂、Toll 样受体激动剂、PI3Kγ 抑制剂以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等。CD40 作为肿瘤坏死因子受体超家族的一种分子，在巨噬细胞和其他抗原呈递细胞（APCs）上有所表达。一旦被其配体 CD40L 激活，CD40 会促进 MHC 分子的表达，并刺激 APCs 释放促炎细胞因子，借由支持效应 T 细胞发挥抗肿瘤效应。例如，在一项针对胰腺导管腺癌的研究中，观察到 CD40 激动剂促使巨噬细胞浸润肿瘤组织，并将 TAMs 转化为抗肿瘤表型，而且 CD40 激动剂与化疗药物吉西他滨联合应用，致使晚期患者的肿瘤出现缓解。此外，已有研究表明，CD40 激动剂与丝裂原活化蛋白激酶抑制剂（MEKi）联合使用时，通过增强肿瘤杀伤免疫反应并减弱 M2 巨噬细胞、调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制细胞活性，展现出更为强效的抗肿瘤效能。 

Toll 样受体（TLRs）属于进化上古老的模式识别受体家族，在激活先天免疫反应方面发挥着关键作用；TLRs 在被病毒核酸（例如 DNA 或 RNA）或细菌颗粒（例如脂多糖）激活后，能够诱导巨噬细胞分化为促炎表型。基于 TLRs 的这一特性，诸如 TLR4、TLR7/8 和 TLR9 等 TLR 激动剂目前正在癌症研究中接受测试，并在刺激肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为抗肿瘤表型方面取得了一定的成功（139）。例如，观察到 TLR7/8 激动剂能够诱导骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）分化为具有杀瘤作用的巨噬细胞，这使其成为治疗奥沙利铂耐药性结直肠癌的潜在药物。值得注意的是，卡介苗（BCG）作为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个用于治疗膀胱癌的 TLR 激动剂，能够刺激 TLR2 和 TLR4，促使 TAM 向抗肿瘤类型转变，并增强巨噬细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。此外，瘤内给予 TLR 刺激药物不仅展现出有效的局部抗肿瘤功效，还能通过激活全身免疫系统来减少远处肿瘤转移。另外，TLR7/8 激动剂 MEDI9197 与免疫检查点抑制剂 PD-1 阻断剂联合使用，能够使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化为抗肿瘤表型，并激活 CD8+ T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞），从而带来更好的疗效。 

此外，众多激酶、代谢或表观遗传酶抑制剂正在体外和体内接受测试，以对巨噬细胞的极化和活化加以调控。举例来说，PI3Kγ在巨噬细胞及其他髓样细胞中广泛表达，属于唯一的 1B 类 PI3K 成员。PI3Kγ信号通路的激活能够触发肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫抑制转录谱，进而推动癌症进展。所以，PI3Kγ的失活能够通过上调诸如 IL-12 等促炎细胞因子以及刺激 CD8+ T 细胞来促使肿瘤消退。谷氨酰胺不但在众多生物功能（例如氨基酸生成、核苷酸合成以及细胞外基质生成）中发挥关键作用，而且还会促进肿瘤生长并造就免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。然而，运用拮抗剂草铵膦抑制谷氨酰胺合成酶（GS）能够在若干小鼠肿瘤模型中遏制癌症转移，这与免疫抑制和血管生成的阻断以及肿瘤相关巨噬细胞向抗肿瘤类型的重新塑造有关。此外，有研究宣称，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表观遗传重塑，比如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制，能够促进巨噬细胞向抗肿瘤表型的极化，并激活 T 细胞反应。再者，研究表明，HDAC 的拮抗剂 TMP195 能够通过将 TAMs 调节为杀伤肿瘤的表型来降低肿瘤生长和转移；而且，TMP195 还增强了 PD-1 治疗和化疗的抗肿瘤效果。综上所述，这些结果表明，将 TAMs 重编程为抗肿瘤巨噬细胞是一种极具前景的策略，有可能改善癌症患者的预后。 

如上所述，针对操控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）以发挥抗肿瘤效应的研究已采用了多种不同的治疗方法。例如，CD47-SIRP1a 或 MHC I-LILRB1 抑制剂能够恢复 TAMs 吞噬肿瘤细胞的能力，TLRs 与 CD40 激动剂以及其他抑制剂能够促使 TAMs 转化为具有杀伤肿瘤作用的效应细胞。所有这些重编程策略均基于被激活的巨噬细胞，此类巨噬细胞要么直接对肿瘤细胞呈现细胞毒性，要么间接激活细胞毒性 T 细胞或自然杀伤（NK）细胞。然而，有证据表明，具有抗肿瘤作用的 TAMs 对于治疗反应的有效性是不可或缺的。在一项有关胰腺导管腺癌的研究中，肿瘤部位存在大量 TAMs 浸润的患者对吉西他滨的反应更为良好；进一步的分析显示，暴露于吉西他滨的 TAMs 转化为抗肿瘤类型，同时细胞毒性基因被激活。同样地，化疗药物紫杉醇通过激活 TAMs 上的 TLR4，使 TAMs 重编程为具有杀伤肿瘤表型。另一项针对转移性胃癌的临床二期试验表明，肿瘤微环境（TME）中 M2 巨噬细胞的高浸润可能会增强卡巴他赛（一种新型紫杉烷类药物）的敏感性，并提高生存率。TAMs 增强化疗效果的机制可能与化疗药物引发的肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（ICD）有关。当肿瘤细胞通过 ICD 死亡时，它们可能会释放大量分子，如损伤相关分子模式（DAMP）、细胞因子、肿瘤抗原和免疫刺激信号，最终促使 TAMs 向杀伤肿瘤的表型转变，并激活适应性免疫反应。其他治疗方法，如放疗和癌症疫苗，也可能需要 TAMs 来提升疗效。除了被肿瘤细胞的 ICD 死亡激活之外，TAMs 还能够在治疗后被细胞毒性 T 细胞诱导和激活，从而发挥抗肿瘤功能。反之，具有杀伤肿瘤作用的 TAMs 具备支持效应 T 细胞的能力。例如，在宫颈癌模型中，合成长肽（SLP）疫苗不仅能够通过诱导细胞毒性 CD8+ T 细胞浸润肿瘤部位来诱导肿瘤消退，还能够通过这些疫苗诱导的 T 细胞吸引巨噬细胞；使用 CSF-1R 抑制剂耗竭 TAMs 会消除 SLP 疗法所引发的完全肿瘤消退。另一项研究表明，在黑色素瘤模型中，特异性耗竭 CD163+巨噬细胞能够通过增加效应 T 细胞浸润以及同时募集促炎性 TAMs 来触发肿瘤缩小。同样，有迹象显示 IL-1β 有助于形成免疫抑制性 TME 并促进肿瘤生长；抑制 IL-1β 能够促使 CD8+ T 细胞在肿瘤部位聚集，随后激活 TAMs 并诱导肿瘤消退；然而，使用 CSF-1R 抑制剂耗竭 TAMs 会消除由 IL-1β 缺陷所导致的肿瘤缩小。这些发现表明巨噬细胞与 T 细胞之间的交互作用在抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用。不过，仍需要更多的研究来更深入地理解这些机制。 

结论

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为肿瘤微环境中一类重要的固有免疫细胞，在多种肿瘤组织中广泛存在，大量 TAMs 的浸润或 TAM 相关基因的富集通常意味着肿瘤的进展或不良的疾病预后。此外，众多研究充分表明，TAMs 通过助推肿瘤发生与增殖、加快血管生成、推动侵袭和转移、诱导癌症干细胞形成、导致治疗抵抗以及免疫抑制等方式，深度参与了多种肿瘤相关进程。由此，TAMs 的诸多促肿瘤机制呈现出众多颇具吸引力的癌症治疗靶点。针对 TAMs 的肿瘤免疫疗法，涵盖抑制 TAM 招募、加速 TAM 耗竭或凋亡、激活 TAM 的吞噬作用以及调控 TAM 的抗肿瘤极化等，在临床前和临床癌症研究中展现出巨大潜力。令人欣喜的是，针对 TAMs 的药物正在临床试验中，且呈现出抗肿瘤效果。总的来说，针对 TAMs 的策略在肿瘤免疫治疗中极有可能前景光明。

然而，仍存在一些问题和局限性亟待解决。首先，肿瘤微环境中的 TAMs 包含肿瘤相关驻留巨噬细胞（TRM）和单核细胞来源的 TAMs。通过抑制迁移受体（如 CC2R）能够实现单核细胞来源的 TAMs 的募集，但 TRMs 似乎无法以此种方式被募集。故而，需要能够有区别地阻断 TRMs 募集的策略。其次，非特异性地清除 TAMs 会致使一些具有杀伤肿瘤作用的巨噬细胞也被消除。因此，TAMs 耗竭的长期后果仍不明确。最后，将 TAMs 极化为抗肿瘤表型或许会引发过度的巨噬细胞活化，进而与严重的毒性相关，例如巨噬细胞活化综合征和噬血细胞综合征。所以，需要更多的研究来深化对 TAMs 的理解。 

参考文献：doi.org/10.3389/fonc.2021.693517

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