线粒体对于真核细胞的活动和功能至关重要，其功能障碍与肾病的发生和发展有关。近年来，随着对疾病状态下线粒体生物合成、形态、功能以及线粒体动态变化的研究，针对线粒体的药物策略发展迅速。线粒体靶向药物包括补充 NAD+ 池的烟酰胺单核苷酸；线粒体靶向保护化合物，如 MitoQ；抗氧化辅酶 Q10；以及抑制线粒体通透性转换孔的环孢素 A。然而，传统的线粒体靶向药物由于在体内无法有效被线粒体吸收且毒性较高，其临床应用受到限制。近期，SS-31 这种靶向线粒体的抗氧化剂受到了广泛的研究关注，因为它能够降低线粒体活性氧的生成，防止线粒体去极化、线粒体通透性转换孔的形成以及钙离子诱导的线粒体肿胀，并且对正常线粒体没有影响。目前，针对 SS-31 对肾病的作用的研究较少，其作用机制尚不明确。在本综述中，我们首先讨论了 SS-31 的药代动力学以及其对肾病保护作用的可能机制。最后，探讨了 SS-31 对抗肾病作用的潜在机制，为未来的临床前研究以及其临床应用评估奠定基础。

1. 引言：肾脏是重要的代谢和内分泌器官，肾脏疾病是全球性的健康问题，在全球范围内造成了巨大的经济负担。肾脏，尤其是近端小管，由于需要大量 ATP 来完成溶质重吸收、血液废物清除以及体液和电解质平衡调节，因而具有较高的线粒体密度。线粒体协调三羧酸循环，并通过氧化磷酸化产生 ATP，同时释放活性氧（ROS）。ROS 作为激酶和表观遗传因子的重要上游诱导剂，在细胞信号传导中发挥关键作用。在低水平时，ROS 是维持肾脏内稳态和功能所必需的重要细胞内和细胞间信号；然而，高水平的 ROS 会破坏细胞平衡，介导氧化应激损伤，从而导致细胞凋亡、炎症和纤维化。活性氧（ROS）是参与多种肾脏疾病发展和进展的关键因素，包括缺血再灌注（IR）损伤、药物诱导的急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）、糖尿病肾病（DN）、高血压肾损害以及其他肾小球疾病[6-10]。鉴于线粒体功能障碍会导致三磷酸腺苷（ATP）供应减少以及活性氧过度生成，进而引发细胞损伤、氧化应激、细胞凋亡、炎症和纤维化反应，而且肾脏疾病还能通过线粒体生物能量学、膜完整性、钙稳态和线粒体动力学等多种途径影响线粒体功能。因此，在治疗肾脏疾病时，保护线粒体可能比针对下游的单一事件更有效。

SS 肽是一类新型的以交替芳香族残基和碱性氨基酸为核心的线粒体靶向抗氧化剂，由 Szeto 和 Schiller 在进行阿片受体研究时偶然发现。其中，D-精氨酸-Dmt-Lys-Phe-NH2（SS-31，也称为 MTP-131、艾拉米肽和 Bendavia，统称为 SS-31）于 21 世纪初首次被报道，并得到了广泛研究。SS-31 含有二甲基酪氨酸残基，可与氧自由基相互作用形成无活性的酪氨酸自由基。酪氨酸自由基相互偶联形成二酪氨酸，从而能够清除氧自由基并抑制亚油酸和低密度脂蛋白氧化。此外，SS-31 聚集在线粒体内膜上，保护并修复线粒体结构，促进 ATP 合成，减少电子泄漏和心磷脂过氧化，且对健康线粒体无影响。因此，SS-31 对多种疾病具有保护作用，包括心脏、神经、呼吸、视网膜、肾脏疾病以及衰老相关疾病、败血症和糖尿病。然而，迄今为止，有关 SS-31 在肾病中的研究有限，其作用机制仍有待探索。此外，对现有研究的全面总结和讨论也较为缺乏。鉴于此，本文回顾了 SS-31 的药代动力学、其在肾病治疗中的可能分子机制以及有关 SS-31 的相关临床前和临床研究，并最终探讨了其在肾病治疗中的潜在靶点，旨在为肾病领域开辟新的管理路径。

2. SS-31 的药代动力学和安全性

SS-31 是一种细胞可渗透的芳香族阳离子四肽，分子量为 639.8 g/mol，由一系列小的水溶性肽组成。在生理pH值下，SS-31带有净正电荷3+，通过静电和疏水相互作用选择性地靶向并积聚在内线粒体膜上。使用分离的线粒体进行的研究表明，SS-31 在线粒体中的浓度约为 5000 倍。

SS-31 体积小，易于合成，可溶于水，不易被肽酶降解，在溶液中非常稳定。它不依赖线粒体能量和膜电位，在没有受体或转运蛋白介导过程的情况下，以非饱和方式被细胞吸收。除了细胞摄取外，它还能穿过细胞；因此，给药后能迅速被吸收，血浆峰值水平在 15 分钟内即可检测到，并在 30 分钟内达到稳态。它能分布到肾脏、心脏、肝脏、肺和骨骼肌，其中在肾脏中的浓度最高。SS-31完全由肾脏排泄，尿液中可检测到 100%的肽和肽代谢物。药代动力学研究表明，它不仅在体内迅速分布，而且半衰期长，在大鼠、狗和猴体内消除半衰期约为 2 小时。

SS-31 主要积聚在内线粒体膜上，即便在极高浓度下也不会转运至线粒体基质；它对正常线粒体没有影响，因此被认为相对安全。在临床研究中，与 SS-31 相关的主要不良反应为注射部位不良反应，如红斑（57%）、瘙痒（47%）、疼痛（20%）、荨麻疹（20%）和刺激（10%），其中大多数为轻度反应。除了注射部位不良反应外，还观察到头晕和头痛。未观察到严重不良反应或死亡病例。在一项动脉粥样硬化性肾动脉狭窄的 IIa 期临床试验中，所有患者均能耐受单次 SS-31 输注，未出现发热、头痛、呕吐、血尿或过敏反应等不良临床效应。SS-31 输注 24 小时后，血清肌酐（Scr）水平和尿液细胞学检查均无变化。这些结果表明治疗用 SS-31 的安全性和耐受性，并为其广泛应用提供了依据。然而，仍需大规模研究进行验证。

3. SS-31 对肾脏疾病的机制作用

作为一种线粒体靶向药物，SS-31 通过与心磷脂结合发挥显著作用，促进电子转移，抑制细胞色素 C 过氧化物酶活性，并减少电子泄漏。尽管 SS-31 对肾脏疾病的机制作用尚未完全明了，但现有研究表明，其主要通过保护线粒体结构、修复受损线粒体、清除活性氧以及增加 ATP 供应来发挥效果，从而减轻氧化应激，改善细胞凋亡、炎症反应、自噬和纤维化。

活性氧（ROS）通过氧化膜磷脂、蛋白质、核酸和碳水化合物损害肾细胞。线粒体既是产生活性氧的细胞器，也是活性氧作用的主要场所。SS-31 的抗氧化应激作用已在缺血再灌注肾损伤模型以及由各种病理条件引起的肾病模型中得到证实。在顺铂诱导的急性肾损伤模型中，SS-31 被发现能降低线粒体和细胞内活性氧水平，抑制下游 NLRP3 小体的表达，改善肾氧化应激和细胞凋亡。此外，在对比剂诱导的急性肾损伤模型中，SS-31 被证明能抑制 NADPH 氧化酶活性，从而改善急性肾小管坏死。在糖尿病肾病模型和高糖培养的肾小球系膜细胞中，SS-31 显著抑制 Nox4 表达和 NADPH 氧化酶活性；它还抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白表达，减少活性氧生成和氧化应激。此外，SS-31被发现通过清除线粒体活性氧（mtROS）并打破恶性氧化应激循环，预防糖尿病患者的足细胞和肾组织损伤。此外，在 2 型糖尿病患者中，SS-31 减少了活性氧的生成，并调节了内质网应激和自噬，以及细胞内环境的稳态。据报道，跨膜蛋白 CD36 可诱导活性氧的生成，而 SS-31 可下调 CD36 的表达并调节活性氧的生成。在单侧输尿管梗阻（UUO）期间，机械牵引、氧化应激和缺血会导致细胞凋亡，从而引起巨噬细胞浸润和间质纤维化。SS-31 可能通过清除活性氧来减轻细胞凋亡、上皮间质转化和纤维化，从而改善肾损伤。

除了清除活性氧（ROS）外，SS-31 还能优化电子传递和 ATP 合成，抑制脂质过氧化，防止线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，抑制线粒体肿胀，并减少细胞色素 C 释放和钙超载。在缺血再灌注（IR）损伤中，缺血导致的 ATP 耗竭会引起急性肾损伤（AKI），再灌注期间及时恢复 ATP 对逆转肾损伤至关重要。然而，IR 会导致线粒体内膜上的 mPTP 开放，从而引起线粒体肿胀和去极化，以及 ATP 恢复延迟。相比之下，SS-31 在再灌注早期抑制 mPTP，加速 ATP 供应，保护线粒体结构和呼吸，减少肾小管上皮细胞的凋亡和坏死。SS-31 通过与线粒体内膜上的心磷脂相互作用抑制心磷脂氧化，保护线粒体嵴膜，恢复 ATP 供应。

线粒体的形态和功能紧密相关，SS-31 能够保护线粒体的形态。肥胖会导致肾脏近端小管和足细胞中线粒体萎缩和结构紊乱，嵴减少以及外线粒体膜破裂，而 SS-31 能够延长线粒体并恢复嵴膜结构。心磷脂对于维持线粒体内膜的正常结构至关重要，该分子合成不足可导致多种线粒体相关疾病。SS-31 能够恢复心磷脂水平，从而改善相关肾损伤，这一点在缺血后慢性肾病和肾动脉狭窄等研究中也得到了证实。此外，ATP 结合盒转运蛋白 A1（ABCA1）缺乏会导致心磷脂积累和线粒体功能障碍，从而诱导足细胞损伤和糖尿病肾病进展。SS-31 抑制心磷脂过氧化，参与肾脏中心磷脂重塑，并调节未成熟或成熟长链心磷脂与线粒体的融合，从而为糖尿病肾病（DN）提供了一种新的治疗策略。值得注意的是，SS-31 不仅能保护线粒体，还能修复疾病状态下受损的线粒体。随着年龄的增长，线粒体结构和功能的逐渐丧失会导致年龄相关的肾小球硬化。先前的一项研究显示，SS-31 能够修复与年龄相关的线粒体形态异常和肾小球硬化。缺血后足细胞线粒体结构的破坏也能通过 SS-31 得以逆转。

有趣的是，除了直接调节氧化应激、促进 ATP 合成以及保护线粒体结构外，SS-31 还被发现作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）。在急性肾小管和肾小球损伤模型中，它被发现参与调节血管紧张素受体（ATR）和氨肽酶 A，从而通过下调 AT1R 表达、抑制氨肽酶 A 活性以及上调保护性 AT2R mRNA 水平来限制肾损伤。这一发现表明，SS-31 以及其他 AT2R 调节剂可能是治疗肾脏疾病的潜在靶向药物。

4. 讨论与未来方向

细胞膜由于富含多不饱和脂肪酸，特别容易受到活性氧诱导的氧化损伤所导致的脂质过氧化作用的影响。脂质过氧化会直接损害磷脂，并通过细胞凋亡、坏死、焦亡或铁死亡等途径诱导细胞死亡。此外，线粒体通过释放和招募特定的促死亡因子，在死亡信号通路中发挥着重要的调节作用。因此，除了通过作用于线粒体来调节氧化应激、炎症、纤维化和细胞凋亡外，SS-31 还可能通过调节其他死亡途径（如坏死、焦亡和铁死亡）以及其他信号通路来发挥其保护作用。

细胞凋亡是一种对维持体内稳态至关重要的细胞死亡形式。线粒体途径是一种内在的细胞凋亡途径。线粒体膜通透性转换孔（mPTP）的开放会导致细胞色素 C 释放到细胞质中；细胞色素 C 与凋亡蛋白酶激活剂 1 和前半胱天冬酶-9 一起构成凋亡小体，从而促进细胞凋亡。脂质过氧化还可通过刺激细胞内和细胞外信号通路诱导细胞凋亡。NF-κB 是抗细胞凋亡信号通路的关键调节成分。据报道，脂质过氧化产物可抑制 NF-κB 转录因子和 IKK，进而导致 Bcl-2 下调，从而引发细胞凋亡；这表明脂质过氧化可通过 NF-κB 信号通路调节细胞凋亡。此外，脂质过氧化通过与 ERK、JNK 和 p38 形成复合物来激活 MAPKs 和半胱天冬酶信号通路，从而启动细胞凋亡过程。脂质过氧化还可激活 PKC 通路来调节细胞凋亡。如上所述，SS-31 可通过保护线粒体来改善细胞凋亡，这一点已在相关动物模型中得到验证。然而，关于其他能够促进细胞凋亡的机制和信号通路的研究尚显不足。活性氧介导的脂质过氧化产物可通过 NF-κB、MAPK 和 PKC 通路调节细胞凋亡，而 SS-31 能够抑制活性氧的生成。还需要进一步的研究来确定 SS-31 是否能够通过这些通路来促进细胞凋亡。

铁死亡是一种由严重脂质过氧化引起的新型调节性细胞死亡形式，其依赖于活性氧（ROS）的生成和铁过载。研究表明，铁死亡与多种疾病相关，如神经退行性疾病、心肌病、癌症和肺部疾病。在肾脏疾病方面，据报道铁死亡在急性肾损伤（AKI）和糖尿病肾病（DN）的发展中起着重要作用。活性氧的积累被认为是诱导铁死亡的关键因素。线粒体通过柠檬酸循环和电子传递链的启动来生成三磷酸腺苷（ATP），为细胞提供能量，这一过程同时会产生活性氧和脂质过氧化物，从而诱导铁死亡。Krainz 等人发现，诸如 XJB-5-131 和 JP4-039 这样的氮氧化物能够预防 HT-1080、BJeLR 和 panc-1 细胞中的铁死亡。MitoQ 是一种靶向线粒体的泛醌衍生物，被发现能够恢复由 RSL3（一种诱导铁死亡的小分子）所引起的线粒体形态和功能的显著破坏[85]。作为一种靶向线粒体的抗氧化剂，SS-31 能够清除参与铁死亡过程的活性氧；这为 SS-31 参与铁死亡的调节提供了理论依据。然而，在肾脏疾病领域尚未有相关研究开展；因此，SS-31 是否能通过抑制铁死亡来缓解肾脏疾病，具有良好的探讨前景。

细胞坏死是一种受调控的、不依赖于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的细胞死亡形式。细胞坏死与炎症性疾病和缺血性损伤有关，因此这种细胞死亡模式成为重要的治疗靶点。线粒体嵴膜缺失会导致 ATP 供应不足，当 ATP 耗尽时，细胞就会发生坏死。此外，线粒体衍生的活性氧通过促进 RIPK1 的自身磷酸化来促进坏死小体的启动，从而导致坏死小体的形成。亲环素 D 是重要的线粒体通透性转换孔（mPTP）调节成分，可能通过促进 mPTP 开放参与坏死信号传导。因此，基于细胞坏死的机制以及 SS-31 的潜在作用，利用 SS-31 调节细胞坏死也可能成为治疗肾脏疾病的有效策略。

细胞焦亡是一种与炎症相关的程序性细胞裂解死亡；它是纤维化的一个关键机制，在肾脏疾病的发展中起着重要作用。线粒体活性氧（MtROS）会触发 NLRP3 炎性小体中半胱天冬酶-1 的激活，后者会切割促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）。被激活的半胱天冬酶会进一步切割并激活气道膜蛋白 D，从而在质膜上形成孔隙，增加其通透性，最终导致细胞焦亡。在此背景下，活性氧的生成可能在细胞焦亡的激活中起关键作用，并成为调节细胞焦亡的一个有趣靶点。最近的几项研究揭示，包括核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）诱导剂和具有抗氧化特性的多酚在内的多种活性氧清除抗氧化剂能够减少肾细胞焦亡[92-95]。最近，左等人的一项研究显示，麻醉和手术会激活 NLRP3 炎性小体半胱天冬酶-1 依赖性细胞焦亡，而 SS-31 不仅对线粒体功能障碍具有保护作用，还能减轻手术诱导的细胞焦亡。还有研究指出，SS-31 可通过清除活性氧、维持线粒体动力学平衡、抑制 NF-κB 通路和 NLRP3 炎性小体激活，改善脂多糖诱导的髓核细胞凋亡、细胞焦亡和炎症反应[97]。然而，关于 SS-31 对肾细胞焦亡影响的研究尚属空白。当 SS-31 的作用机制得到全面阐明时，可能会开发出新的细胞焦亡管理策略。

自噬可由活性氧（ROS）、内质网应激和缺氧诱导。线粒体自噬（线粒体自噬）是一种用于清除多余或受损线粒体的自噬类型。研究表明，异常或缺陷的线粒体自噬是多种肾脏疾病病理生理学的核心，而线粒体自噬的激活是肾脏疾病的一种保护机制。这表明针对线粒体自噬治疗肾脏疾病的药理学研究前景广阔。辅酶 Q10 是线粒体电子呼吸链的重要组成部分，还具有抗氧化特性。孙等人发现，通过调节 Nrf2/ARE 信号通路激活线粒体自噬对糖尿病肾病（DN）具有有益作用，并且针对活性氧的抗氧化剂 mitoTEMPO 不仅恢复了线粒体自噬，还改善了与 ML385（Nrf2 抑制剂）和辅酶 Q10 联合治疗的 db/db 小鼠的肾功能。Xiao 等人观察到在高糖环境和链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的肾小管中，线粒体自噬减少，而靶向线粒体的抗氧化剂 MitoQ 则可逆转线粒体自噬缺陷并改善糖尿病肾损伤。然而，关于 SS-31 与线粒体自噬在肾病中的研究尚有空白，还需要进一步深入探究。

5. 结论

线粒体功能障碍与肾病的发展和进展有关，针对线粒体的疾病治疗方法已被开发出来。然而，目前可用的药物数量有限，其有效性还有待评估。目前，使用线粒体抗氧化剂代表了一种新的治疗手段，其中 SS-31 显示出有前景的应用。然而，关于 SS-31 在治疗肾病中的作用，仅进行了少量的临床前研究，且仅使用了一种模型。因此，开发多种肾病模型以探索 SS-31 作用的机制和信号通路至关重要。值得注意的是，需要开展大规模、多样本、多中心的临床研究来评估 SS-31 的疗效、安全性和耐受性，以实现更好的临床应用。除了蛋白质组学和基因组学，对 SS-31 的研究还表明脂质组学是药物研究的一个潜在目标。