摘要：二苯丙氨酸二肽是导致阿尔兹海默症的β-淀粉样蛋白的关键识别序列。因其结构简单、组装性能优异,日益成为分子组装领域构筑功能材料的“明星”基元。目前,围绕二苯丙氨酸二肽及其衍生物的可控组装, 人们已经开展了大量的研究工作, 包括分子设计、结构调控和功能应用等。本课题组利用分子组装技术,通过调节分子间相互作用,实现了二苯丙氨酸二肽组装体的可控制备,并探索了它们的光学性质以及潜在应用。本文归纳分析了二苯丙氨酸二肽组装体的光功能化方法,详细介绍了这些短肽基光功能材料在光波导、光学成像、光动力治疗、光学制造和光催化等领域的应用,并初步提出了今后可能的发展方向。
在众多短肽类化合物中,作为一种典型的芳香性二肽,二苯丙氨酸二肽因其结构简单、组装性能优异等特点日益成为构筑功能材料的“明星”基元之一。迄今为止,围绕二苯丙氨酸二肽及其衍生物的可控组装与功能化, 人们已经开展了大量的分子设计、结构调控和功能应用等工作[21,22,23,24,25,26,27,28]。近年来, 本课题组在二苯丙氨酸二肽可控组装方面进行了系统性研究,主要通过改变组装环境(如温度、浓度和溶剂等)或引入外源性功能小分子(如多酸、小醛和光酸等),实现对二肽基组装体材料的结构与功能的调控。本文将从分子组装角度,紧密围绕具有光功能的二苯丙氨酸二肽组装体的可控制备及其应用这条主线,详细论述二苯丙氨酸二肽组装体的光功能化方法,重点介绍这些短肽基光功能材料在光波导、光学成像、光动力治疗、光学制造和光催化等领域的应用。
广义上讲,物质和光的相互作用与物质的组成和结构密切相关,主要以光吸收、光散射、光反射、光偏振、荧光发射、磷光发射、光电、光声与光热转换、光化学反应等方式呈现。二苯丙氨酸二肽分子中不含有光活性功能基团,不具有突出的光物理和光化学性质(如光吸收、荧光发射或磷光发射等)。分子组装是将二苯丙氨酸二肽及其组装体光功能化的有效途径。分子组装的驱动力来自分子间相互作用。它大致可以分为两类:非共价相互作用与共价相互作用。具体来说,二苯丙氨酸二肽的分子骨架上包含两个苯环,这表明可以通过π-π堆积或亲疏水相互作用,与光活性的分子、离子或纳米结构共组装制备光功能的二苯丙氨酸二肽组装体。另外,二苯丙氨酸二肽的分子两端分别含有带负电的羧基和带正电的氨基,这预示可以利用静电、氢键等非共价相互作用或酰胺键和席夫碱键等共价相互作用,与光活性基元组装,构筑光功能化的二苯丙氨酸二肽组装体。本课题组利用上述组装策略,通过改变内在和外在组装条件(包括溶剂、温度、浓度、时间和外场等),调控组装热力学与动力学,实现这些组装体的可控制备(包括尺寸和结构),结合它们特异的光学性质(如光波导、荧光、光敏和光催化等),开展了有特色的应用研究。
2 二苯丙氨酸二肽组装体的光功能化方法
3 二苯丙氨酸二肽光功能组装体的应用
光波导器件是引导光波在其中传播的介质装置。通讯领域中集成光学建立在光波导结构和光纤上。高性能生物分子基光波导材料的研究和开发可为下一代集成光学生物器件奠定重要基础。
进一步地,本课题组利用毛细管提供的有限空间,通过溶剂在毛细管中的挥发产生二苯丙氨酸二肽浓度梯度,调控晶体成核位点和数量,并控制晶体的生长方向[41]。研究结果表明,通过对毛细管直径、溶剂组成、溶剂挥发速度等条件的控制,可制备长度在厘米范围的二苯丙氨酸二肽单晶。同时,结合理论分析,阐明了毛细管内径和溶剂挥发速度对组装体结构的影响规律,使二苯丙氨酸二肽晶体的制备更为可控。
随后,本课题组开发了一种二维限域晶体定向生长法,大规模制备了二苯丙氨酸二肽超长单晶纤维,并实现了纤维数量和长度的调控[42]。具体地,选取二元溶剂氨水作为自组装体系的分散相,利用溶液在固-液-气三相接触线附近的挥发,基于马兰戈尼效应,使得二苯丙氨酸二肽在界面处浓度增大而成核。同时,单向提拉玻璃基体可使晶体能连续定向生长和排列。进一步研究发现,这些组装的单晶纤维具有优异的光波导性能。这些工作为肽基组装体材料在光电领域开展大规模应用奠定了材料基础。
Gazit课题组率先提出肽自组装半导体的概念,并作出了开创性的研究工作[16, 43~45]。他们在利用芳香短肽分子自组装成寡聚量子点的基础上,进一步组装成肽基超分子半导体。通过后续的金属离子掺杂和分子氧化等多种方法,实现了肽基超分子半导体形貌和功能的精确调控,并应用于生物成像研究。
本课题组基于通过小分子醛与二苯丙氨酸二肽的氨基之间温和的席夫碱共价组装得到具有固有荧光性质的纳米颗粒[29, 30]。通过调节组装条件如反应温度、浓度及物料配,能可控获得不同尺度的单分散纳米颗粒。研究表明,这些纳米颗粒具有生理环境响应性特征(酶响应性和pH响应性)。重要的是,由于席夫碱键的存在,纳米颗粒的光致发光范围可以跨越整个可见光范围,能用于药物可视化输运研究,追踪药物分子被细胞内吞和释放情况。
在随后的研究中,利用戊二醛与阳离子二苯丙氨酸二肽共价组装的同时利用π-π 堆积作用负载两种染料分子,制备了基于荧光共振能量转移(FRET)的阳离子二苯丙氨酸二肽纳米粒子,并将其用于双光子激发的光动力治疗[46]。结果表明,在双光子激光辐照下,粒子中包封的双光子染料作为能量供体,光敏药物孟加拉红作为能量受体发生FRET,大大提高活性氧的产量,从而高效率诱导肿瘤细胞凋亡。
为了避免小醛分子的引入所带来的生物安全隐患,利用生物相容性优异的天然交联剂京尼平和阳离子型二苯丙氨酸二肽共价反应,快速组装成尺寸均一和结构稳定的纳米球状颗粒[31]。从表观现象上看,两种无色溶液最后形成蓝色胶体分散液。与上面的研究类似,纳米颗粒的尺寸可以通过控制共价反应条件来调节。需要特别指出的是,该纳米颗粒具有红色的光致发光性质,特别适合于可视化研究药物分子的细胞内吞情况。另外,研究发现,经630 nm的红色激光照射后,该纳米颗粒敏化氧气产生单态氧,可有效杀死肿瘤细胞。这一结果表明这种共价组装体有望应用于肿瘤光动力治疗。
另外,本课题组在合成一种螺吡喃结构的长寿命光酸分子的基础上,通过非共价键分子组装后,利用光控“质子化与去质子化”过程,实现了二苯丙氨酸二肽组装体系凝胶-溶胶的可逆相变。结合上述可逆相变,初步结合光掩模技术制备了可反复光擦写的图案[34]。
此外,利用静电与π-π 堆积相互作用,将阳离子型二苯丙氨酸二肽与磺酸基卟啉分子在酸性条件下进行共组装,制备了一种高分散的多级结构微球[48]。具体地,微球具有多孔多室特征,由相互连接的二肽-卟啉纳米棒组成。进一步的研究表明,在光照条件下,该微球能将4-硝基酚高效还原成4-氨基酚。其原因可能是该微球的多级结构能增强光捕获,同时增加反应物分子与产物分子的扩散。
4 结论与展望
可控制备具有光功能的二苯丙氨酸二肽组装体的前提是合理化设计与合成功能基元(包括分子、离子、团簇或纳米结构材料等),核心过程在于对构筑基元之间的分子间相互作用进行工程化的调配和偶合,精确调控组装基元的排列方式。最近几年,本研究小组通过共价或非共价分子组装技术,实现了二苯丙氨酸二肽光功能组装体的可控制备,并初步开展了这类肽基组装体在光波导、光学成像、光动力治疗、光学制造和光催化等领域的创新性应用探索,形成了一系列富有特色的研究工作。例如,本研究小组首创了二苯丙氨酸二肽组装体的光波导性质研究[38],拓展了短肽基组装体新的光学应用;率先提出了利用极端物理下的相变原理来实现二苯丙氨酸二肽组装体的结构调控,增强了单组份组装体的手性与荧光性质[26],为可控获得二苯丙氨酸二肽组装体结构提供了新方法。其次,与常规的共价分子偶联后再组装的方法相比较[49, 50],本课题组提出的利用非共价分子相互作用构建肽基光功能组装体的策略更为简便、灵活和省工省时[35]。这些工作可为其他短肽基组装体的可控制备和功能调控提供了新思路。另外,利用流体场控制,结合溶剂挥发产生二苯丙氨酸二肽浓度梯度,通过调控晶体成核位点和数量,实现了超长(厘米级)有序二肽单晶的可控制备[42]。
虽然这些具有光功能的二苯丙氨酸二肽组装体呈现出广阔的应用前景,但是仍有很多科学问题和技术难题尚未解决,尚需进一步研究和探索。例如,在光波导方面,多数研究停留在简单的结构制备和性质研究上[37,38,39,40,41,42],应用于实际还需要进一步设计和创建更多二苯丙氨酸二肽基有序结构来构筑集成生物光学器件,完成复杂光信息的加工与处理[51]。在生物成像与药物可视化输运方面,目前组装体的光致发光范围较窄,需要进一步丰富并拓展至理想的近红外窗口;组装体的荧光量子产率也较低,还要进一步提高[29, 30, 43]。而在光催化合成与转化方面,组装体系的精确结构和光催化机理有待进一步确立,组装体的光合成效率、稳定性以及使用寿命都有待提高[17, 20, 48]。其次,基于二苯丙氨酸二肽组装体的结构光学性质研究较少,而关键性科学问题是如何可控获得单分散、尺寸和形貌严格一致的组装体,进一步通过向自然界学习[52, 53],制备短肽基光子晶体。再次,几乎所有肽基光功能组装体的制备规模一般比较小,绝大部分仍停留在于实验室阶段[42],大规模连续制备的绿色生产工艺需要进一步的摸索[54],同时还需兼顾二苯丙氨酸二肽组装体的制备成本。另外,与实验工作相比较,相关理论方面的研究甚为缺乏,需要建立相应的方法体系来指导实验,减少盲目性,增加高性能组装体的开发效率。因此, 仍需充分利用该芳香性二肽分子优异的组装性能,进一步研究其与其他光活性分子、离子或纳米结构材料的组装热力学与动力学[25],并进行组装体结构的精细调控和功能优化。相信随着对这类组装体的深入研究,可望获得系列具有潜在应用价值的光功能肽基生物材料,同时推动超分子光化学、生物光子学以及光学制造等领域的发展。
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